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Progrès dans le soulagement de la constipation : des agents hautement spécifiques viennent modifier l’algorithme de traitement

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Semaine des maladies digestives 2013

Orlando, Floride / 18-21 mai 2013

Orlando - Si l’on en juge par les données présentées au congrès et l’opinion des experts, c’est grâce à une meilleure compréhension de l’axe cerveau-intestin que l’on a pu faire avancer le traitement médicamenteux de la constipation. Des agents de nouvelle génération commercialisés ou encore expérimentaux ont en effet vu le jour grâce à une meilleure compréhension à la fois des voies moléculaires régissant le transit intestinal et des voies centrales de la perception de la douleur. «Ces progrès s’appliquent à la fois à la constipation idiopathique chronique (CIC) et au syndrome de l’intestin irritable avec prédominance de la constipation (C-SII). Il ressort d’une série de présentations sur la gestion de l’arsenal grandissant des traitements approuvés que les experts s’entendent à l’unanimité sur le recours à un traitement symptomatique dans un premier temps et sur la nécessité de réserver les examens diagnostiques de la fonction intestinale aux patients qui ne répondent pas aux traitements de première intention généralement efficaces et bien tolérés.

La constipation et les douleurs abdominales pourraient être indépendantes

La C-SII et la CIC sont des troubles digestifs fonctionnels qui se différencient par leurs symptômes prédominants, et c’est en cernant mieux les facteurs qui contribuent aux différentes constellations de symptômes que l’on a réussi à faire avancer le traitement. Dans les deux cas, les troubles digestifs résultent de mécanismes hétérogènes qui ne se résument pas à un dysfonctionnement intestinal (Gastroenterol 2012;142:463-72; J Gastroenterol 2012;47:1177-85). En vérité, l’activation des voies neuronales enclenchant le traitement central des signaux sensoriels – qui contribue aux symptômes cliniques – devrait faire partie des cibles du traitement.

«Les études d’imagerie nous ont montré l’importance de l’axe cerveau-intestin», explique la Dre Lin Chang, Division des maladies digestives, University of California, Los Angeles. Les patients aux prises avec une dysrégulation centrale «sont incapables de supprimer la sensibilisation qui découle d’un dysfonctionnement intestinal, de sorte que la dysrégulation persiste même lorsque la fonction intestinale s’améliore. Peut-être que tout commence dans l’intestin, mais des facteurs d’origine centrale commencent alors à jouer un rôle.»

La présentation de la Dre Chang sur les mécanismes de la lubiprostone et du linaclotide a fait ressortir l’importance de l’axe cerveau-intestin dans la constipation. La lubiprostone et le linaclotide sont les plus récents agents homologués dans le traitement de la constipation. Les deux facilitent le transit des fèces dans l’intestin en augmentant la sécrétion de liquide par les cellules endothéliales de l’intestin, mais y parviennent différemment. La lubiprostone active les canaux chlorure alors que le linaclotide active plutôt la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Dans un cas comme dans l’autre, il y a corrélation entre le passage facilité des selles et une diminution des douleurs abdominales, mais la régulation à la hausse de la GMPc inhibe aussi la transmission neuronale, ce qui a donné lieu à un avantage nociceptif retardé, mais progressif, lors des essais cliniques.

«Fait digne de mention, en reportant sur un graphique l’évolution de la douleur [observée lors d’un essai de phase III sur le linaclotide], nous avons observé une différence quant au soulagement maximal de la douleur. Contrairement à la réponse sur le plan de la fréquence des selles, que nous avons observée de 1 à 2 semaines après la mise en route du traitement, la réponse maximale de la douleur est apparue après environ 8 à 12 semaines», souligne le Dr William D. Chey, directeur, Laboratoire de physiologie digestive, University of Michigan, Ann Arbor. Cette disparité temporelle – qui a été mise en évidence chez des patients atteints de C-SII – montre de façon éloquente que la douleur d’origine centrale ne disparaît pas au même rythme et pourrait constituer une cible indépendante du soulagement des symptômes.

Compte tenu de l’hétérogénéité des symptômes et des tableaux cliniques, on ne peut pas tenir pour acquis qu’il y a une composante de douleur centrale chez tous les patients atteints de C-SII ou de CIC. La Dre Chang, tout comme le Dr Chey, souligne néanmoins l’importance de traiter l’ensemble des symptômes de chacun de ces troubles, dont la constipation. Dans le cadre de l’approche recommandée par ces experts, il est parfois utile de différencier la C-SII de la CIC, mais ce n’est pas une priorité.

«J’estime personnellement que les modalités du traitement initial dépendent de la sévérité de la constipation et des symptômes du patient. Que le diagnostic présumé soit un SII ou une constipation chronique, un traitement empirique ciblant les symptômes prédominants est une première étape logique en l’absence de symptômes alarmants», précise le Dr Chey. Chez les patients de <50 ans qui ne présentent pas de symptômes alarmants comme une perte de poids inexpliquée, un résultat positif du test au gaïac ou une anémie, il recommande de traiter pendant au moins 4 semaines afin d’évaluer l’amélioration avant de songer à d’autres solutions.

Un traitement symptomatique d’abord

La Dre Chang recommande également un traitement empirique de la C-SII et de la CIC malgré la liste toujours plus longue d’examens diagnostiques complexes permettant de mesurer la motilité intestinale, d’évaluer la fonction anorectale et d’exclure d’autres diagnostics. Le recours à un traitement symptomatique dans un premier temps est la stratégie à privilégier chez la plupart des patients parce que les tests d’évaluation fonctionnelle de la physiologie apportent assez rarement des éléments d’information qui modifient la prise en charge.

Chez les patients qui présentent des symptômes discrets, il demeure approprié de commencer par recommander de nouvelles habitudes de vie, notamment l’exercice, une alimentation riche en fibres solubles et des thérapies comportementales, mais une proportion élevée de patients souffrant de constipation attendent que leurs symptômes soient au moins modérément sévères avant de consulter un médecin. Nombreux sont ceux qui ont déjà essayé, sans succès, de prendre des laxatifs en vente libre ou de modifier leurs habitudes de vie. Chez ces patients, il est raisonnable d’envisager un traitement d’épreuve par le polyéthylène glycol 3350 (PEG 3350), la lubiprostone ou le linaclotide. De l’avis des Drs Chey et Chang, ces agents s’ajoutent à la modification des habitudes de vie, y compris des habitudes alimentaires. Les symptômes dominants pourraient guider le choix du traitement.

«En fait, de multiples essais comparatifs avec randomisation ont objectivé un bénéfice associé au PEG chez les patients aux prises avec une constipation chronique. Le PEG est peut-être moins avantageux si le patient est en proie à des douleurs abdominales, à plus forte raison s’il souffre de C-SII», fait remarquer le Dr Chey.

La lubiprostone et le linaclotide se différencient de façon similaire. Bien que ces deux agents n’aient pas été comparés directement dans le cadre d’études menées à l’insu avec randomisation, chacun a un profil de tolérabilité et un mode d’action qui lui sont propres, et ils ne peuvent pas être considérés comme interchangeables. Alors que l’émission des selles soulage généralement les douleurs abdominales dans la C-SII, la lubiprostone n’agit aucunement sur les voies sensorielles de transmission de la douleur. La lubiprostone – dont l’efficacité a été étayée à la fois par les essais pivots et les études de prolongation d’une durée de 1 an – pourrait donc être plus bénéfique dans la CIC que dans la C-SII.

«Le profil d’innocuité et le profil d’efficacité sont demeurés très stables sur une période de 1 an», rapporte le Dr Chey. Parmi les effets indésirables associés à la lubiprostone, le plus important est peut-être la nausée liée à la dose, dont l’incidence a atteint environ 30 % chez les patients qui recevaient une dose de 24 μg 2 fois/jour.

Données de phase III

Lors d’un essai de phase III sur le linaclotide dans la C-SII dont les résultats ont été publiés récemment (Am J Gastroenterol 2012;107:1702-12), le soulagement de la constipation et des douleurs abdominales s’est maintenu pendant une période d’évaluation de 6 mois. Sur le plan des douleurs abdominales, non seulement l’avantage par rapport au placebo a-t-il atteint le seuil de significativité statistique au cours de la première semaine (p=0,0007), mais la tendance à la baisse des scores de douleur dans le groupe linaclotide s’est maintenue tout au long de l’étude et, à 26 semaines, on observait une diminution de 50 % de la valeur initiale des scores de douleur dans le groupe linaclotide vs 30 % dans le groupe placebo (p<0,0001). Une nouvelle analyse groupée de deux études de phase III sur le linaclotide présentée au congrès a souligné la signification clinique de ces résultats (résumé Mo2054).

«Nous avons évalué la variation des symptômes abdominaux et intestinaux afin de déterminer le seuil d’une amélioration cliniquement significative», explique le Dr Michael Camilleri, Division de gastro-entérologie, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. «Lorsque nous avons apparié les seuils d’un soulagement adéquat et les critères de réponse de la FDA, nous avons observé une concordance d’au moins 70 %.»

Dans la C-SII, où l’hypersensibilité viscérale fait souvent – pour ne pas dire généralement – partie du tableau clinique, la différence entre la rapidité du soulagement de la douleur et celle du soulagement de la constipation sous linaclotide donne tout lieu de croire que ces phénomènes ne sont pas totalement interdépendants.

Dans une autre analyse des données de phase III réalisée par le Dr Chey qui a fait l’objet d’une présentation au congrès, le bénéfice associé au linaclotide a continué de s’accentuer après 4 semaines, au point où après 12 semaines, on observait une amélioration clinique chez près du tiers des patients dont l’état ne s’était pas amélioré après 4 semaines (résumé Su2033). L’hypothèse veut que l’effet favorable du linaclotide sur l’activité des nerfs nociceptifs se manifeste seulement après que la dysfonction intestinale se soit améliorée.

L’interrelation de l’altération de la motilité, de l’altération des sensations et de l’altération des voies centrales de la perception de la douleur est maintenant au cœur d’un vaste projet de recherche intensive dont l’objectif est la mise au point d’autres agents administrés seuls ou en association pour bloquer la signalisation de la douleur tout en améliorant la fonction intestinale. Même si les Drs Chey et Chang estiment que le rétablissement de la fonction intestinale passe à la fois par de nouvelles habitudes de vie et un traitement médicamenteux, ils sont tous deux d’accord pour dire qu’une altération de la perception joue probablement un rôle critique chez la plupart des patients atteints de C-SII et, dans une moindre mesure, chez les patients atteints de CIC.

Conclusion

De nombreuses données montrent que le rétablissement de la fonction intestinale normale est un objectif important mais pas forcément suffisant pour que la C-SII et la CIC soient bien maîtrisées. La perception de la douleur d’origine centrale – qui semble participer à l’expression des symptômes – pourrait être une cible indépendante importante du traitement. Les causes de la C-SII et de la CIC semblent complexes et les deux formes de constipation semblent mieux maîtrisées grâce à une combinaison de traitements non médicamenteux et médicamenteux, mais notre compréhension toujours meilleure de la perturbation des mécanismes physiologiques et neurologiques nous donne la possibilité d’intervenir efficacement. 



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