Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

42e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Atlanta, Géorgie / 2-6 juin 2006

La dose standard de 400 mg/jour d’imatinib, inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), s’est révélée très active dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC) chez la vaste majorité des patients. On pense toutefois qu’une dose plus forte pourrait être plus efficace que la dose standard, les réponses étant plus rapides et les rémissions moléculaires plus nombreuses au sein de cette population de patients.

Dans sa mise à jour d’une analyse portant sur des patients atteints de LMC en PC qui n’avaient jamais été traités auparavant et que l’on a suivis pendant 2,5 ans, la Dre Etsuko Aoki, boursière clinicienne, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, a rapporté que les réponses cytogénétiques (RCy) étaient plus rapides et plus complètes, et que les réponses moléculaires majeures étaient plus nombreuses lorsque les patients recevaient l’imatinib à 400 mg 2 fois par jour (f.p.j.) que lorsqu’ils le recevaient à la dose standard de 400 mg 1 f.p.j.

En tout, 288 patients ont reçu l’imatinib à forte dose. Les résultats obtenus au sein de ce groupe ont été comparés à ceux d’une étude antérieure regroupant 50 patients qui avaient reçu la dose standard de 400 mg/jour. On a enregistré une réponse hématologique (RH) complète chez 98 % des patients des deux groupes (dose standard et forte dose). Les taux de RCy étaient aussi comparables : 98 % dans le groupe 400 mg et 96 % dans le groupe 800 mg. Cela dit, les RCy complètes étaient plus nombreuses dans le groupe 800 mg (91 %) que dans le groupe 400 mg (78 %).

Plus des trois quarts des patients du groupe 800 mg ont obtenu une RCy complète dans un délai de trois mois, fait valoir la Dre Aoki. À 60 mois, le taux de survie sans progression dépassait 90 % dans les deux groupes, et le taux de survie sans transformation avoisinait 100 % dans le groupe 800 mg vs environ 90 % dans le groupe dose standard. Chez quelque 39 % des patients recevant le traitement fortement dosé, on a dû réduire la dose à un moment ou l’autre de l’étude. Dans les autres cas, le traitement était amorcé à la dose complète dès le premier jour et a été raisonnablement bien toléré, ajoute-t-elle.

«L’imatinib fortement dosé augmente le taux de RCy complètes et accélère l’obtention d’une réponse moléculaire, mais on observe aussi une légère augmentation des cas de myélosuppression»; ces cas ont toutefois été qualifiés de «transitoires» et de «traitables», de conclure les investigateurs.

Maladie myéloproliférative

Une stratégie fortement dosée comparable a été mise à l’essai dans une étude multicentrique où l’imatinib était évalué dans le traitement de la polycythémie vraie. Le Dr Eric J. Feldman, professeur titulaire de médecine, programme de leucémie et d’insuffisance médullaire, Weill Medical College of Cornell University, New York, et ses co-investigateurs ont recruté 37 patients ayant un profil de ce type pour un essai de phase II. En premier lieu, ils ont pratiqué des phlébotomies pour ramener l’hématocrite à un maximum de 45 % chez les hommes et de 42 % chez les femmes. Le traitement par l’ITK était amorcé à 400 mg/jour, après quoi la dose était augmentée de 100 mg toutes les deux semaines jusqu’à un maximum de 800 mg pour les patients ayant un besoin chronique de phlébotomies ou dont la numération plaquettaire excédait 600 x 10 /L, de rapporter les investigateurs.

Tous les patients recevaient également une faible dose d’AAS (81 mg/jour). Avant le début du traitement, le nombre moyen de phlébotomies requises par année était de neuf. Après un traitement par l’imatinib de un an, le nombre moyen de phlébotomies a chuté à deux, et l’on a observé 10 rémissions complètes et neuf rémissions partielles chez l’ensemble des patients.

En outre, on a noté une réduction de la taille de la rate de plus de 50 % chez 86 % des patients. L’œdème et la diarrhée ont été les principaux effets indésirables signalés dans cette étude. «L’imatinib est efficace pour réduire le nombre de phlébotomies requises et la taille de la rate, mais moins efficace pour abaisser une numération plaquettaire élevée, de préciser les auteurs, mais les doses supérieures à 400 mg/jour étaient monnaie courante.»

Série START : évaluation dans les différentes phases de la leucémie

Le dasatinib, nouvel ITK oral à cibles multiples qui est 325 fois plus puissant que l’imatinib pour inhiber bcr-abl, n’entraîne pas de résistance croisée à l’imatinib et s’est révélé pleinement actif contre la plupart des mutations connues qui confèrent une résistance à l’imatinib.

Des études de phase I ont montré que le dasatinib était hautement efficace pour le traitement de la LMC, peu importe la phase, chez les patients résistants ou intolérants à l’imatinib. Parmi les allocutions dans lesquelles on a présenté en détail les résultats des études de phase II sur le dasatinib dans diverses phases de la LMC, les résultats de l’étude CA180015 ou START-L sont assez typiques des résultats généraux.

Dans sa présentation, le Dr Steven Coutré, professeur agrégé de médecine, division d’hématologie, Stanford University School of Medicine, Californie, a expliqué que des patients atteints de LMC en crise blastique (CB) lymphoïde ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie (Ph+), dont la majorité étaient résistants à l’imatinib, avaient reçu le dasatinib, initialement à raison de 70 mg 2 f.p.j. La dose était ensuite portée à 100 mg 2 f.p.j., mais le protocole de l’étude autorisait une réduction à 40 ou 50 mg 2 f.p.j.

Dans les deux groupes, la dose quotidienne moyenne était de 140 mg, et la durée du traitement variait entre 2,3 et 2,7 mois. L’objectif premier de l’étude était d’établir le taux de RH majeure et le taux de RH globale associés au dasatinib, alors que les objectifs secondaires étaient de déterminer la durée de toutes les RH et le taux de RCy. En tout, 94 patients souffrant de LAL Ph+ ou de LMC en CB lymphoïde ont été admis à l’étude. Environ la moitié des sujets avaient déjà reçu un traitement à forte dose d’imatinib, c’est-à-dire plus de 600 mg/jour.

Trente-neuf pour cent des patients souffrant de LAL Ph+ ont obtenu une RH majeure au dasatinib, tout comme 33 % des patients atteints de LMC en CB lymphoïde. Le tiers des patients souffrant de LAL Ph+ a obtenu une RH complète, tout comme 29 % des patients atteints de LMC en CB lymphoïde. La dasatinib a aussi induit une RH majeure chez «une proportion notable de patients» dans les deux groupes; plus précisément, on a obtenu un taux de RH majeure de 47 % dans le groupe LAL Ph+ et de 27 % dans le groupe LMC en CB lymphoïde chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques. Des RCy majeures ont aussi été enregistrées dans les deux groupes de traitement, d’ajouter les investigateurs, plus précisément un taux de RCy complète de 44 % dans le groupe LAL PH+ et de 38 % dans le groupe LMC en CB lymphoïde. La majorité des patients atteints de LAL Ph+ et porteurs d’une mutation quelconque conférant une résistance à l’imatinib ont aussi répondu au dasatinib, l’exception notable étant les patients porteurs de la mutation T315l.

Les signes d’hématotoxicité étaient courants dans les deux groupes, mais étaient présents au départ chez une vaste proportion de patients, font remarquer les investigateurs. Le signe de toxicité non hématologique le plus courant était la diarrhée; la rétention liquidienne pouvait au besoin être traitée par une modification de la dose, des diurétiques et/ou des stéroïdes administrés de façon intermittente. Les taux de la plupart des signes de toxicité de classe 3 ou 4 étaient inférieurs à 5 %.

«Quelques-unes des réponses remontent maintenant à plus de huit mois. Pour mettre cette statistique en perspective, précisons que la durée du traitement initial par l’imatinib chez ces patients est généralement inférieure à six mois. Or, il est question dans ce cas-ci d’une population de patients résistants à l’imatinib et, pourtant, on obtient chez certains patients des réponses dont la durée est plus longue que la réponse initiale à l’imatinib. Ainsi, même s’il est probable que le traitement par le dasatinib ne puisse pas guérir ces patients, la possibilité d’une bonne réponse, d’une bonne qualité de vie et d’un apport significatif aux yeux des patients est réelle. Le message clé qui se dégage de cette étude est que nous disposons d’une autre option de traitement pour cette population très difficile à traiter», enchaîne le Dr Coutré.

On prévoit d’autres études dans lesquelles on associera le dasatinib à des schémas de chimiothérapie standard administrés d’emblée afin de déterminer si l’on peut réduire davantage le taux de rechute.

Autres études sur les traitements ciblés

Des résultats similaires ont été enregistrés chez les patients atteints de LMC en CB myéloïde inscrits à l’étude START-B. Sous la direction du Dr Jorge Cortes, professeur agrégé de médecine, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, les investigateurs ont présenté les résultats qu’ils ont obtenus chez 109 patients ayant reçu le même schéma de dasatinib. Chez plus de 90 % des patients, la maladie s’était révélée résistante à l’imatinib.

Au sein de ce groupe, la dose quotidienne médiane était de 136 mg/jour, et la durée médiane du traitement était de 3,5 mois. Vingt-cinq patients ont obtenu une RCy complète au dasatinib et six patients, une RCy partielle. Près de la moitié des sujets du groupe qui étaient porteurs d’une mutation quelconque de résistance à l’imatinib ont aussi répondu au dasatinib, et les RH majeures ont duré jusqu’à 10 mois. Là encore, les cytopénies et la rétention liquidienne ont été les effets indésirables les plus importants de ces études, mais la cytopénie était passagère et s’est résorbée sous l’effet d’une modification de la dose ou d’une interruption du traitement, soulignent les investigateurs.

L’étude START-A portait sur 174 patients souffrant de LMC en phase accélérée (PA), lesquels étaient tous résistants ou intolérants à l’imatinib. La posologie était la même que dans l’étude START-L, et le traitement a duré environ sept mois.

Comme le notent les investigateurs, tous les sujets de cette étude avaient déjà reçu un traitement par l’imatinib à la dose standard, et plus de la moitié avaient reçu 600 mg/jour ou plus du même traitement. Après un traitement par le dasatinib, 59 % des patients de la cohorte ont obtenu une RH majeure, et quelque 34 % d’entre eux ont bénéficié d’une RH complète. Chez une autre tranche de 25 % des patients, aucune trace de leucémie n’était visible au terme de l’étude. Le délai d’obtention d’une RH majeure était d’environ trois mois après le début du traitement.

«Le dasatinib a aussi induit des RCy majeures chez une proportion substantielle de patients», rapportent les investigateurs. Des RCy majeures (complètes et partielles) ont été documentées chez 34 % des sujets du groupe, et 25 % d’entre elles étaient complètes. Comme dans les études préalables, le dasatinib s’est révélé actif en présence de la plupart des mutations de bcr-abl. Des cytopénies ont de nouveau été observées chez une proportion substantielle de patients, mais elles étaient à la fois «prévisibles et traitables», soutiennent les chercheurs. Les signes de toxicité non hématologique, dont la rétention liquidienne et les troubles gastro-intestinaux, étaient d’intensité légère à modérée et se traitaient avec autant de facilité.

Nouvelles stratégies

Le nilotinib, nouvel agent antérieurement appelé AMN107, est un autre ITK hautement sélectif de bcr-abl qui est 30 fois plus puissant que l’imatinib. Comme le dasatinib, il inhibe la plupart des mutations connues de bcr-abl, la seule exception étant la mutation T315l, qui confère une résistance à la fois au dasatinib et au nilotinib.

Les résultats d’études de phase II réalisées dans des populations semblables à celles des études de phase II sur le dasatinib ont confirmé que le nilotinib était actif dans toutes les phases de la LMC.

Sous la direction du Dr Hagop Kantarjian, chef, département de leucémie, et professeur titulaire de médecine, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, les investigateurs ont évalué l’activité et l’innocuité du nilotinib chez des patients souffrant de LMC en PC résistants ou intolérants à l’imatinib qui avaient déjà reçu 600 mg/jour ou plus d’imatinib et montraient des signes de progression de la maladie.

Ce nouvel agent était administré à raison de 400 mg 2 f.p.j., mais en l’absence de problèmes d’innocuité, la dose pouvait être portée à 600 mg 2 f.p.j. si les patients n’atteignaient pas les cibles hématologiques. La durée médiane du traitement était de 185 jours et la dose médiane, de 800 mg/jour. «Des 81 patients, 54 n’étaient pas en rémission hématologique complète au départ, ce qui a permis d’évaluer les RCy», précisent les investigateurs.

Le traitement a permis une RH complète chez 69 % des patients et une RCy majeure chez 46 % des sujets du groupe. Le délai médian d’obtention d’une RH complète était de un mois, et le délai médian d’obtention d’une RCy, de trois mois. Des taux semblables de RCy ont été observés chez les patients résistants ou intolérants à l’imatinib.

Les signes de toxicité non hématologique de classe 3 ou 4 les plus fréquents étaient les éruptions cutanées (4 %), les arthralgies (5 %) et la fatigue (3 %), mais le traitement a été généralement bien toléré. Sur le plan de l’hématotoxicité de classe 3 ou 4, l’incidence de la neutropénie était de 16 % et celle de la thrombocytopénie, de 19 %.

«Un suivi à plus long terme s’impose pour évaluer les réponses supplémentaires et la durabilité de la réponse, de conclure les investigateurs, mais le nilotinib représente une nouvelle option de traitement expérimentale pour les patients atteints de LMC en PC qui sont résistants ou intolérants à l’imatinib.»

Une autre étude de phase II sous la direction du Dr Philipp le Coutre, Charité Campus Virchow-Klinikum, Berlin, Allemagne, avait pour objectif d’évaluer l’activité du nilotinib chez des patients souffrant de LMC Ph+ en PA qui étaient résistants ou intolérants à l’imatinib. Cet agent a d’abord été administré à raison de 400 mg 2 f.p.j., après quoi la dose était portée à un maximum de 600 mg 2 f.p.j. si la maladie ne revenait pas à la PC, si une RH ou une RCy était perdue en cours de traitement ou si la maladie progressait malgré le traitement.

La durée médiane du traitement a atteint 148 jours et l’intensité médiane de la dose, 797 mg/jour. Des 25 patients ayant participé à l’étude, 10 ont obtenu une RH complète alors que quatre ont obtenu une réponse médullaire et deux sont revenus en PC. La maladie s’est stabilisée chez quatre autres patients et 11 patients n’étaient pas évaluables. Sept patients ont aussi bénéficié d’une RCy majeure, et quatre d’entre eux ont obtenu une RCy complète. Les taux d’hématotoxicité étaient relativement faibles, et les taux de toxicité non hématologique de classe 3 ou 4 étaient très faibles.

Seulement trois patients ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable. «Globalement, on a enregistré des taux de RH et de RCy majeure de 40 % et de 28 %, respectivement, de conclure les investigateurs, et le nilotinib a été généralement bien toléré, comme en témoigne une intensité médiane de la dose de près de 800 mg/jour durant l’étude.»

Chez les patients en CB ou souffrant de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, le même agent est aussi actif. Sous la direction du Dr Francis Giles, professeur agrégé de médecine, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, 24 patients souffrant de LMC en CB et 16 souffrant de LAL Ph+ ont reçu 400 mg de nilotinib 2 f.p.j. pendant une période médiane de 68 à 75 jours, et l’intensité médiane de la dose a atteint environ 800 mg/jour.

Parmi les patients en CB lymphoïde, on a observé une RH complète chez un patient et une RCy complète chez deux patients. On a également observé une RCy complète chez un patient en CB myéloïde. Enfin, une réponse complète a été notée chez quatre patients souffrant de LAL Ph+.

Dans ce groupe de patients dont la maladie était plus avancée, le traitement a tout de même été généralement bien toléré, comme en témoigne une intensité médiane de la dose de près de 800 mg/jour pendant l’étude.

Des chercheurs de plusieurs centres, sous la direction du Dr Oliver G. Ottmann, Universitätsklinik Frankfurt, Allemagne, ont rapporté que, dans un groupe de patients souffrant de LAL Ph+, dont la quasi-totalité étaient résistants à l’imatinib, 45 % étaient porteurs de mutations au départ. Cela dit, les taux de réponse globale au nilotinib étaient plutôt semblables, que les patients aient ou non été porteurs de mutations de bcr-abl au départ.

Maladie résiduelle minime

Malgré l’activité des ITK sur le marché et en développement dans la LMC, l’absence totale de maladie au test de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) après le traitement par l’imatinib demeure peu fréquente, et la plupart des patients souffrant de LMC sont porteurs d’une maladie résiduelle minime. Par conséquent, l’idée d’utiliser un vaccin pour obtenir une réponse immunitaire spécifique de la LMC afin de supprimer, voire éliminer, la maladie résiduelle minime est pertinente.

Dans une étude qui portait sur pareil vaccin, le Dr Peter Maslak, chef, service de laboratoire en hématologie, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, et ses collaborateurs ont testé un vaccin peptidique synthétique à réactivité croisée et spécifique du site de jonction des exons de bcr-abl qui avait été génétiquement modifié de façon à avoir une plus grande affinité pour les cellules T que les candidats vaccins antérieurs. Par conséquent, il est plus probable que les nouveaux vaccins synthétiques provoquent l’activation des cellules CD8 et la nécrose naturelle des cellules tumorales.

Aux fins de l’étude, les chercheurs ont administré un vaccin peptidique analogue synthétique et spécifique du point de cassure à 11 patients atteints de LMC qui étaient en rémission cytogénétique majeure ou complète. Le vaccin a été administré toutes les deux semaines à cinq reprises, après quoi 11 autres doses du vaccin ont été administrées sur une période de un an. Cherchant à évaluer la réponse des cellules CD8, les chercheurs ont constaté que, après la cinquième dose, huit patients avaient été capables de produire une réponse immunitaire importante, selon l’une des analyses possibles. Le vaccin a été bien toléré, seulement quelques réactions cutanées locales ayant été signalées au point d’injection.

«Ces résultats préliminaires donnent à penser que la vaccination par des peptides analogues synthétiques dérivés de protéines de la LMC donne des résultats au chapitre de la réponse immunologique et pourrait être associée à une amélioration moléculaire», de conclure les investigateurs. Ces derniers ajoutent toutefois qu’il reste toujours à déterminer si ces vaccins candidats peuvent réduire, voire éliminer, la maladie résiduelle minime.

Recherche continue sur le traitement de la leucémie chez les patients âgés

Plusieurs nouveaux agents ayant fait l’objet de discussions pendant la même séance semblent prometteurs pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez les patients âgés qui ne seraient pas considérés comme aptes à recevoir la chimiothérapie standard.

Dans une étude de phase II présentée par le Dr Robert Geller, New Haven, Connecticut, 44 patients souffrant d’une LMA de novo et 46 patients souffrant d’une LMA secondaire (âge médian : 72 ans) ont reçu la clorétazine, agent alkylant, à raison de 600 mg/m2 comme traitement d’induction, puis à raison de 400 mg/m2 comme traitement de consolidation. Outre leur âge avancé, ces patients avaient un profil de mauvais pronostic, entre autres des paramètres cytogénétiques défavorables, et la majorité présentaient au moins un autre facteur de risque, comme un indice fonctionnel en déclin et divers facteurs de comorbidité.

Cinquante pour cent des patients de novo et 11 % des patients souffrant de LMA secondaire ont répondu au traitement. La médiane de survie était de 171 jours chez les répondeurs vs 47 jours chez les non-répondeurs, et 30 % des patients qui ont répondu à la clorétazine étaient toujours en vie à un an. Des taux de mortalité inférieurs à 20 % ont été rapportés pendant la phase d’induction, ce qui est plus acceptable que les taux de 50 à 60 % rapportés pendant la phase d’induction chez des patients âgés souffrant de LMA et dont le pronostic était sombre.

«En général, ces patients reçoivent des soins palliatifs ou les meilleurs soins de soutien possibles, de sorte qu’il n’y a pas vraiment d’agent de comparaison pour évaluer ce traitement. C’est un nouvel agent prometteur. Une autre étude de phase II est en cours, et il est à espérer que ce médicament demeurera actif chez ces patients», affirme le Dr Geller.

Les congressistes ont également entendu des nouvelles encourageantes sur la clofarabine pour leurs patients atteints de LMA qui ont un profil comparable et qui ne seraient pas considérés comme aptes à recevoir une chimiothérapie intensive standard.

Comme l’a confirmé l’auteur principal, le Dr Alan Burnett, chef, département d’hématologie, Cardiff University, Pays de Galles, Royaume-Uni, la cytarabine (Ara-C) faiblement dosée demeure la norme de traitement chez les patients âgés atteints de LMA qui ne peuvent pas recevoir la chimiothérapie intensive standard, même si ce traitement donne des résultats médiocres, la médiane de survie étant inférieure à trois mois. La clofarabine est un analogue nucléosidique des purines de nouvelle génération qui a été conçu pour entraîner moins de toxicité, en particulier moins de neurotoxicité, que les molécules de première génération.

En tout, 66 patients de plus de 65 ans dont la LMA n’avait jamais été traitée ont été admis à l’étude. «Tous les patients ont reçu la clofarabine à raison de 30 mg/m2 cinq jours de suite; le cycle était d’une durée de 28 jours, et chaque patient recevait un maximum de six cycles», d’ajouter les investigateurs. Le paramètre principal de l’étude était le taux de réponse globale (réponse complète, rétablissement incomplet des paramètres du sang périphérique ou réponse partielle). Comme le soulignent les auteurs, 19 des 63 patients chez qui des données cytogénétiques avaient été recueillies avaient un profil cytogénétique de mauvais pronostic.

L’âge médian était de 68 ans, et le taux de réponse globale était de 53 %, dont 42 % étaient des réponses complètes. La médiane de survie était supérieure à six mois, et la toxicité associée au traitement était à la fois acceptable et traitable dans ce groupe de patients âgés.

«Les patients atteints de LMA qui ont plus de 65 ans et qui ne peuvent pas recevoir le traitement intensif standard se trouvent face à une lacune médicale majeure», font remarquer les chercheurs, ajoutant que la clofarabine «a fait la preuve d’une efficacité significative au sein de cette population de patients».

Résumé

L’imatinib administré à la dose standard continue de jouer un rôle clé dans la LMC en PC. Il est associé à de faibles taux de progression de la maladie chez la plupart des patients, surtout chez ceux qui bénéficient d’une RCy complète et d’une diminution significative du nombre de copies de bcr-abl. Malheureusement, une rechute survient chez la quasi-totalité des patients lorsque l’on met fin au traitement. Les rechutes sont également de plus en plus fréquentes avec le temps, lorsque apparaissent des mutations conférant une résistance à l’imatinib. L’imatinib fortement dosé pourrait donner lieu à des réponses plus durables, mais les nouveaux ITK, dont le dasatinib et le nilotinib, nous permettent d’espérer que la maladie pourra tout de même être tenue en échec et que les patients pourront maintenir leur qualité de vie une fois le traitement par l’imatinib devenu inefficace. Il semble aussi que l’imatinib autorise des réponses cliniquement significatives chez les patients souffrant de polycythémie vraie, notamment en réduisant le nombre de phlébotomies requises et la taille de la rate. De nouveaux candidats vaccins sont en cours de développement, l’objectif étant de réduire, voire de supprimer, la maladie résiduelle minime, chez les patients atteints de LMC, et connaissent un certain succès. Enfin, plusieurs nouvelles solutions de rechange – qui faisaient cruellement défaut dans le traitement de la LMA chez les patients âgés inaptes à recevoir un traitement intensif standard – nous permettent d’aspirer à une réponse significative au traitement, même lorsque le pronostic est mauvais.