Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

ABSTRACTS in PERSPECTIVE fondée sur des communications présentées au 18e Congrès Annuel de la European Society of Respiratory

Berlin, Allemagne / 4-8 octobre 2008

COMMENTAIRE ÉDITORIAL :

J. Mark FitzGerald, MB, MD, FRCPC, FRCPI, FACCP

Professeur titulaire de médecine, Directeur du programme de pneumologie, UBC Vancouver (Colombie-Britannique)

Il y a une vingtaine d’années, la prise en charge de l’asthme était principalement axée sur la nature épisodique des exacerbations de la maladie. De cette orientation découlaient une trop grande dépendance à l’égard du traitement de secours au moyen de bronchodilatateurs à courte durée d’action et l’utilisation intermittente de corticostéroïdes pour inhalation (CSI) ou systémiques. Cette stratégie était associée à une issue défavorable, notamment un risque accru de mortalité par asthme et d’effets indésirables, surtout en situation de recours répété à la corticothérapie orale. Aujourd’hui, l’arsenal thérapeutique s’est considérablement étoffé, mais surtout, on a pris conscience de l’importance fondamentale du traitement anti-inflammatoire, devenu la pierre angulaire du traitement de l’asthme. Dans la foulée de ce recentrage, de nouveaux composés ont été commercialisés, tels les associations CSI et bêta-agoniste à longue durée d’action (BALA), les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARL) et, pour le traitement de l’asthme allergique sévère, l’omalizumab, anticorps monoclonal. Les décisions de traitement s’inscrivent maintenant dans une perspective plus large. En effet, la prise en charge de l’asthme ne vise plus seulement le soulagement immédiat des symptômes mais tient compte du risque futur, ce qui implique de prévenir le déclin de la fonction pulmonaire, de réduire le taux d’exacerbations et d’atténuer les effets indésirables du traitement médicamenteux.

Importance de la maîtrise de l’asthme pour prévenir les exacerbations

S’il est plutôt subjectif, le concept de maîtrise de l’asthme n’en est pas moins important : outre que l’absence de maîtrise suffisante se répercute sur la qualité de vie immédiate des patients, elle est associée à un taux plus élevé d’exacerbations, évolution qui entraîne à son tour un déclin accéléré de la fonction pulmonaire et représente une source d’anxiété majeure pour les patients. Dans une analyse des données regroupées d’essais comparatifs randomisés d’une durée de six mois, Bateman et O’Byrne ont constaté une relation évidente entre la maîtrise de l’asthme — définie dans ce contexte en fonction du score au questionnaire de maîtrise de l’asthme à cinq items (ACQ-5 [asthma control questionnaire]; <0,5 : bonne maîtrise, =1,5 : absence de maîtrise) — et le taux d’exacerbations. Lorsque l’asthme était bien maîtrisé, le nombre moyen annuel d’exacerbations par patient était de 0,180 comparativement à 0,664 dans le cas contraire. La relation était encore plus évidente chez les sujets recevant au départ un CSI fortement dosé (>1000 µg/jour en équivalent de dipropionate de béclométhasone [DPB]) (0,263 en cas de maîtrise vs 1,030 en l’absence de maîtrise). Cet écart prononcé reflète probablement le fait que les patients initialement sous CSI à forte dose présentaient un asthme plus sévère et donc plus difficile à maîtriser.

Nouvelles modalités de traitement

Plutôt que d’augmenter la dose des CSI lorsque l’asthme n’est pas bien maîtrisé, on se tourne de plus en plus vers les associations fixes d’un CSI et d’un BALA. À cet égard, Gappa et al. ont fait état des résultats d’une étude randomisée à double insu au cours de laquelle l’association salmétérol/fluticasone (SAL/FLU) à 50/100 µg était administrée à des enfants dont l’asthme était demeuré réfractaire à un traitement préliminaire par la FLU à 100 µg. L’association SAL/FLU s’est avérée plus efficace que le traitement par une dose élevée de CSI au chapitre du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal, paramètre d’efficacité principal de l’étude.

Le budésonide/formotérol (BUD/FORM), autre association fixe d’un CSI et d’un BALA, présente en outre l’avantage de pouvoir servir à la fois de traitement de fond et de secours, dispensant ainsi le patient de prendre un bêta₂-agoniste à courte durée d’action (BACA) dans un inhalateur distinct.

Lors des deux études comprises dans l’analyse de Bateman et O’Byrne citée plus haut, on a comparé le BUD/FORM en traitement de fond et de secours avec le SAL/FLU à dose standard (50/250 µg deux fois par jour) et à dose maximale (50/500 µg deux fois par jour) (Bousquet et al. Respir Med 2007;101:2437-46; Kuna et al. Int J Clin Pract 2007;61:725-36). Selon l’analyse de Bateman et O’Byrne, le pourcentage de patients n’ayant pas obtenu de maîtrise au moins intermédiaire était significativement moins élevé dans le groupe BUD/FORM en traitement de fond et de secours (26 % vs 30 %, p=0,035). Ces résultats favorables ont en outre été obtenus avec une dose moyenne de CSI moins élevée (en équivalent DPB : 1000 µg/jour vs 1341 µg/jour). Comme on l’a déjà dit, la maîtrise influence le taux d’exacerbations et, en effet, la maîtrise apparemment supérieure autorisée par le BUD/FORM en traitement de fond et de secours était associée à un taux d’exacerbations significativement moins élevé, tant chez l’ensemble des patients (0,25 exacerbation/patient/année vs 0,35 pour le traitement de comparaison, p<0,001) que chez ceux qui recevaient un CSI à forte dose au départ (0,30 vs 0,52, p=0,002).

Sears et Radner ont par ailleurs analysé les données d’innocuité provenant de six études à double insu et d’une étude ouverte sur le BUD/FORM utilisé en traitement de fond et de secours. Au total, 6648 patients avaient reçu ce schéma de traitement et 9833, un traitement de comparaison. Aucun des 15 décès signalés (11 dans les groupes témoins et quatre dans les groupes CSI/BALA en traitement de fond et de secours) n’était considéré comme lié au traitement à l’étude. Le taux d’événements défavorables graves non mortels était semblable d’un groupe à l’autre, mais, fait à souligner, les événements défavorables liés l’asthme étaient significativement moins nombreux dans les groupes CSI/BALA en traitement de fond et de secours. L’association utilisée en traitement de fond et de secours a également semblé mieux tolérée que les agents de comparaison, si l’on en juge par le pourcentage significativement moins élevé de patients ayant abandonné le traitement en raison d’effets indésirables (1,53 % vs 2,15 % pour les groupes témoins).

Le coût du traitement par l’association CSI/BALA utilisée en traitement de fond et de secours a été comparé à celui du traitement standard chez les patients d’une étude ouverte menée aux Pays-Bas. En plus du coût des médicaments et des consultations médicales, les auteurs de l’analyse, Goossens et al., ont tenu compte du coût social, telles les pertes associées aux congés de maladie. Sans qu’il y ait de différence significative, on observait néanmoins une tendance à la baisse du coût du traitement par le BUD/FORM (428 € [IC à 95 %, 382-480 €] vs 561 € [IC à 95 %, 392-868 €]). Cette différence était principalement attribuable à la baisse moins marquée de la productivité (coût des congés de maladie : 94 € [IC à 95 %, 0-301 €] de moins dans le groupe CSI/BALA en traitement de fond et de secours). Comme c’est souvent le cas, on constatait une distribution asymétrique des coûts, la variation étant beaucoup plus importante dans les asthmes les moins bien maîtrisés.

Regard sur la pratique clinique

L’asthme est maintenant considéré comme une maladie chronique qui nécessite un traitement anti-inflammatoire continu, ce qui fait de l’observance un enjeu clé. Or, selon une étude présentée par Price et ses collègues au congrès, l’observance représente un problème majeur eu égard aux anti-asthmatiques. L’étude qu’ils ont effectuée en conditions réelles sur le traitement en première intention de l’asthme léger a mis en évidence un taux d’adhésion de 61 % pour les ARL et de 41 % pour les CSI. Ces chiffres sont évidemment loin d’être optimaux. Les CSI, bien que généralement sûrs, pâtissent de la réputation d’innocuité défavorable des corticostéroïdes systémiques. Une étude danoise présentée par Elers et ses collègues a fait ressortir encore plus crûment le traitement sous-optimal des patients asthmatiques. Les auteurs ont distribué un questionnaire à plus de 15 000 patients traités en soins primaires dans lequel il leur était demandé s’ils souffraient de symptômes respiratoires. Les patients présentant des symptômes respiratoires ont été invités à passer un examen médical et soumis à un dépistage de l’asthme. Il était frappant de constater qu’environ la moitié des patients n’étaient pas traités et que 20 % recevaient seulement un bêta-agoniste même si 19 % d’entre eux manifestaient des symptômes d’asthme fréquents et 8 % avaient des symptômes nocturnes, signe d’une relative sévérité de la maladie. Des recommandations de pratique clinique factuelles et explicites ont pourtant été formulées pour la prise en charge de l’asthme, et leur application médiocre souligne le besoin de mieux informer les médecins et les patients. Autre problème à prendre en compte et mis en lumière par les résultats de l’étude présentée par Sera, il est fréquent que les patients ne perçoivent pas de symptômes, même en présence d’un déclin notable de la fonction pulmonaire. Ce problème de perception des symptômes se reflétait également dans les résultats d’une étude française menée par Molimard et al. sur le taux de concordance entre les appréciations de la maîtrise de l’asthme faites par le patient, le conjoint, le médecin ou selon les recommandations de pratique clinique. Ainsi, 26,6 % des patients considéraient que la maîtrise obtenue était inacceptable vs 35,5 % des médecins. Toutefois, c’est entre le pourcentage de patients dont l’asthme était jugé insuffisamment maîtrisé selon les recommandations émises par l’Agence nationale française d’accréditation et d’évaluation en santé (85,2 %) et l’appréciation des médecins que la disparité était la plus frappante. Cette différence tenait principalement à l’utilisation du critère de maîtrise défini par un VEMS ou DEP >85 % de la meilleure valeur personnelle, ce qui tend à démontrer que la surveillance de la fonction pulmonaire est importante chez les patients asthmatiques.

Étant donné que l’efficacité mesurée dans les essais cliniques randomisés correspond à une situation de surveillance étroite qui favorise l’adhésion des patients au traitement, il est important d’évaluer l’efficacité dans un contexte plus proche de la réalité. C’est ce que visait une étude sur l’association CSI/BALA utilisée comme traitement de fond et de secours menée en Finlande, au Danemark et en Norvège par Søes-Petersen et al. (N=1835). Après une phase préliminaire, les patients ont été randomisés en vue de recevoir le traitement standard optimal ou le CSI/BALA en traitement de fond et de secours pendant six mois. Les traitements ont été bien tolérés, seulement 2,7 %des patients de chaque groupe ayant présenté des effets indésirables graves. Le nombre d’abandons motivés par des effets indésirables était moins élevé dans le groupe témoin, ce qui s’explique peut-être par la possibilité qu’avaient les patients de ce groupe de changer de traitement au besoin. Le nombre de patients ayant obtenu une maîtrise suffisante était significativement plus élevé dans le groupe CSI/BALA en traitement de fond et de secours (44,7 % vs 39,7 %, p<0,01); de même, par rapport à la phase préliminaire, le nombre de patients dont l’asthme n’était pas maîtrisé a diminué de 42 % dans ce groupe vs 34 % dans le groupe traitement optimal standard. Le taux d’exacerbations était également 26 % moins élevé dans le groupe CSI/BALA en traitement de fond et de secours, bien que cette différence n’ait pas tout à fait atteint le seuil de signification statistique (ratio des taux : 0,74; IC à 95 : 0,54-1,01; p=0,058). Ces résultats corroborent l’efficacité de l’association CSI/BALA utilisée comme traitement de fond et de secours dans la pratique clinique quotidienne.

Cibler la totalité de l’appareil respiratoire

La rhinite allergique est souvent un motif d’exclusion dans les essais cliniques sur la prise en charge de l’asthme, ou alors, elle n’est pas toujours prise en compte au titre de l’évaluation des résultats. Cela est regrettable dans la mesure où la rhinite allergique qui n’est pas traitée a été associée à des résultats thérapeutiques moins satisfaisants chez les patients asthmatiques. Étant donné l’opinion qui tend actuellement à s’imposer selon laquelle les voies respiratoires supérieures et inférieures sont interdépendantes — la théorie de l’unicité des voies respiratoires — l’importance de traiter à la fois l’asthme et la rhinite est de plus en plus reconnue. Dao et al. ont fait état d’une étude intéressante au cours de laquelle des patients asthmatiques souffrant de rhinite allergique ont été randomisés en vue de recevoir un antihistaminique oral ou un corticostéroïde intranasal. Par rapport au départ, le fait de traiter la rhinite allergique a amélioré la maîtrise de l’asthme dans les deux groupes, mais l’amélioration était particulièrement marquée chez les patients recevant un corticostéroïde intranasal, traitement le plus efficace de la rhinite allergique. Il semble donc que l’on puisse maîtriser l’inflammation de façon plus complète en ciblant à la fois les voies respiratoires inférieures (asthme) et les voies respiratoires supérieures (rhinite allergique).

Résumé

L’orientation de la prise en charge de l’asthme change et la chronicité de la maladie devient une donnée primordiale. Si l’importance de la maîtrise de l’asthme est aujourd’hui reconnue, on ne fait que commencer à pleinement saisir l’incidence favorable de l’optimisation de la maîtrise présente sur le risque futur d’exacerbation. On a démontré l’efficacité de l’association BUD/FORM en un seul inhalateur utilisée comme traitement de fond et de secours pour maîtriser l’asthme et réduire le taux d’exacerbations dans des essais cliniques randomisés, dont des études conçues pour simuler les conditions de la pratique quotidienne. Les analyses des données regroupées de ces essais présentées au congrès confirment les bons résultats observés et n’ont mis au jour aucun problème d’innocuité. D’autres associations fixes d’un CSI et d’un BALA se sont aussi révélées plus efficaces que l’augmentation de la dose du CSI chez les patients dont l’asthme n’est pas maîtrisé. Témoignant de l’élargissement des visées de la prise en charge de l’asthme, une étude effectuée chez des patients asthmatiques souffrant de rhinite allergique a en outre fait ressortir l’avantage, sur le plan de la maîtrise de l’asthme, à traiter l’inflammation des voies respiratoires dans leur totalité, et, autre découverte, on commence à reconnaître le manque de fiabilité de la perception des symptômes par les patients comme critère de maîtrise de la maladie.