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Survol de nouvelles données sur l’efficacité relative des vaccins antigrippaux dans les populations vulnérables - septembre 2020

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

MEDI-NEWS - Efficacité des vaccins antigrippaux chez les personnes âgées et dans d’autres groupes à haut risque

septembre 2020

Alors que les professionnels de la santé se préparent pour la saison grippale en pleine pandémie, les résultats de trois vastes études populationnelles menées aux États-Unis permettent maintenant de comparer l’efficacité relative de vaccins antigrippaux commercialisés pour des patients à haut risque. Dans le cadre d’une vaste étude de cohorte rétrospective qui a été publiée en août 2020 et qui regroupait près de 2 millions d’Américains de plus de 65 ans, des chercheurs ont comparé un vaccin antigrippal avec adjuvant à un vaccin sans adjuvant. En septembre 2020, une étude prospective qui regroupait 823 centres de soins de longue durée aux États-Unis a permis de faire une comparaison semblable chez plus de 50 000 patients. Toujours en septembre dernier, une analyse de cohorte rétrospective regroupant plus de 3 millions d’Américains a comparé l’efficacité relative de vaccins produits sur œuf à celle de vaccins cultivés sur cellule chez des patients à haut risque âgés de 4 à 64 ans. Le présent document brosse un tableau de ces nouvelles études à l’intention des professionnels de la santé du Canada qui se préparent pour la saison grippale 2020-2021.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

La pandémie de COVID-19 causée par le SARS-CoV-2 a sensibilisé un auditoire plus vaste à la vulnérabilité aux maladies respiratoires des personnes âgées, en particulier celles qui vivent en établissement de soins de longue durée. Au Canada, 80 % des décès dus à la COVID-19 sont survenus dans les centres de soins de longue durée, ce qui a incité de nombreux intervenants à écrire au Journal de l’Association médicale du Canada (CMAJ) et dans d’autres publications pour demander un changement de politique publique1,2.

La grippe a toujours soulevé des craintes similaires. Durant la saison grippale 2017-2018 au Canada, 76 % des hospitalisations liées à la grippe concernaient des personnes âgées, affirmait la Dre Melissa Andrew, professeure agrégée de gériatrie, Dalhousie University, dans son allocution au congrès de l’International Society for Influenza and Other Respiratory Virus Disease (ISIRV) de l’année dernière. Aux États-Unis, durant la saison grippale 2019–2020, 62 % des décès et 43 % des hospitalisationssont survenus chez des personnes de plus de 65 ans3.

Il ne fait aucun doute que les difficultés de la lutte contre l’infection dans les centres de soins de longue durée surpeuplés favorisent la contagion; en outre, l’efficacité vaccinale diminue parallèlement à la fragilité (plutôt qu’à l’âge en tant que tel) en raison de l’immunosénescence et de la comorbidité, explique la Dre Andrew. Pour rendre les vaccins plus efficaces, nous avons deux choix : soit on augmente la dose, soit on ajoute un adjuvant, conclut-elle.

Au Canada, le vaccin antigrippal trivalent inactivé (VTI) à forte dose (VTI-HD; Fluzone) et le VTI avec adjuvant (VTIa; Fluad) sont tous deux approuvés pour utilisation, mais leur disponibilité varie selon les régions. Pour les plus de 65 ans, le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) du Canada a adopté une position pragmatique : dans ses directives pour la saison grippale 2020-2021, le CCNI recommande que le VTI-HD « soit préféré [au VTI à faible dose] », mais estime que n’importe quel vaccin peut être donné, selon la disponibilité4. Le CCNI évite de prendre position en faveur du VTI-HD ou du VTIa chez les personnes âgées4.

Nouvelles données sur l’efficacité relative des vaccins antigrippaux chez les personnes âgées

Dans un article qui tombe à point nommé, Kevin McConeghy, PharmD, de la Veterans Administration (V.A.) aux États-Unis et ses collaborateurs, Brown University, Providence, Rhode Island, comparent le VTI avec adjuvant et le VTI sans adjuvant dans divers centres de soins des États-Unis5. Publiée dans Clinical Infectious Diseases le 4 septembre 2020, l’étude randomisée par grappes dans 823 centres de soins a été le premier essai prospectif à évaluer un vaccin avec adjuvant dans un contexte de soins de longue durée.

Durant la saison grippale 2016–2017, l’équipe de McConeghy a randomisé 50 012 résidents de plus de 65 ans vivant en établissement de soins de façon à ce qu’ils reçoivent soit un VTI, soit un VTIa. Les résultats ont été suivis à l’aide de demandes de règlement soumises à Medicare compilées indépendamment par les Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS), groupe du Department of Health and Human Services aux États-Unis. Les paramètres principaux étaient le taux d’hospitalisation liée à une maladie respiratoire et le taux d’hospitalisation toutes causes confondues; les paramètres secondaires étaient l’hospitalisation pour un diagnostic principal de pneumonie ou de grippe (P-G) et la mortalité toutes causes confondues. L’étude était financée par Seqirus.

Plus de 80 % des résidents ont décidé de se faire vacciner. Les chercheurs ont constaté que le vaccin avec adjuvant était associé à une réduction significative de 6 % des hospitalisations toutes causes confondues (RRI 0,94; p = 0,02; covariable ajustée) et à une réduction de 21 % du nombre d’hospitalisations pour cause de P-G (RRI 0,80; p = 0,03; covariable ajustée; Figure 1). Les taux d’hospitalisation pour cause respiratoire étaient semblables pour les deux vaccins5. De l’avis des auteurs, ce résultat apparemment contradictoire pourrait s’expliquer par la plus grande diversité des diagnostics menant au code « lié à un trouble respiratoire » dans le système des CMS (code J dans la CIM-10). En revanche, le code « pneumonie ou grippe » pourrait avoir été « plus spécifique d’un résultat associé à un vaccin antigrippal », affirment les auteurs.

 

Figure 1. Vaccin antigrippal standard vs avec adjuvant : hospitalisations pour cause de pneumonie et/ou de grippe dans 823 centres de soins aux États-Unis en 2016-2017

La saison grippale 2016–2017, durant laquelle a eu lieu l’étude de McConeghy dans les centres de soins, est notable pour la faible efficacité générale des vaccins chez les plus de 65 ans : globalement 20 % et 21 % contre la souche A/H3N2 du virus grippal prédominante en circulation cette saison-là6. Les auteurs ont noté que l’efficacité bien documentée d’un VTIa contre la souche A/H3N2 pourrait avoir favorisé les vaccins avec adjuvant dans leur étude.

En parlant de l’étude de McConeghy, le Dr Mark Loeb, spécialiste des maladies infectieuses, McMaster University, Hamilton, Canada, fait remarquer qu’il est inhabituel d’avoir deux paramètres principaux.  Cela dit, le plan – qui était rigoureux – prévoyait que la randomisation des sujets se ferait par centre de soins et que les résultats seraient ensuite suivis à l’aide d’une base de données administratives, ce qui représentait une « utilisation efficiente des ressources », ajoute le Dr Loeb. La population des centres de soins canadiens s’apparente sans doute à celle des centres participants des États-Unis, conclut le Dr Loeb. Le lecteur trouvera un commentaire complet du Dr Loeb dans la section Questions et réponses de la page 4.

Le Pr Stefan Gravenstein, directeur de la division de gériatrie et des soins palliatifs, Brown University, et dernier auteur de l’étude de McConeghy, a utilisé la même méthode pour se pencher sur un vaccin à forte dose durant la saison grippale 2013–20148. Publiée en 2017 dans Lancet Respiratory Medicine, l’étude sur le vaccin à forte dose (VTI-HD) était financée par Sanofi Pasteur et regroupait le même nombre de centres de soins (823), mais le nombre de participants s’élevait cette fois à 38 256. Le calcul de la puissance de l’étude reposait sur l’évaluation des hospitalisations pour causes respiratoires; plus précisément, le paramètre principal était « les hospitalisations liées aux maladies pulmonaires ou pseudogrippales ». Le VTI-HD a réduit significativement le risque d’admission à l’hôpital pour cause de pneumonie (RR 0,791; p = 0,013; covariable ajustée) et de maladies liées au système respiratoire (RR 0,873; p = 0,023; covariable ajustée) ainsi que le nombre d’hospitalisations toutes causes confondues (RR 0,915; p = 0,0028; covariable ajustée).

Les deux études menées en centres de soins de longue durée aux États-Unis sont tellement similaires que les médecins du Canada pourraient être tentés de les utiliser pour comparer l’efficacité des VTI-HD et VTIa; il faut néanmoins résister à la tentation, insiste le Dr Loeb, car ce sont « des saisons différentes et des vaccins différents ». Comme nous l’avons souligné plus tôt, l’efficacité du vaccin durant la saison 2016-2017 était faible, alors que l’étude de Gravenstein a eu lieu en 2013-2014, saison où la concordance des souches vaccinales et des souches circulantes était bonne, l’efficacité globale ayant atteint 52 % et l’efficacité contre H1N1, la souche principale, 54 %6. Depuis plusieurs années déjà, le Dr Loeb préconise une comparaison directe dans le cadre d’un essai randomisé sur les deux vaccins dans les centres de soins de l’Ontario. Il aspire ainsi à améliorer les soins prodigués aux patients et à effectuer une analyse économique qui tiendrait compte du coût des vaccins (voir la section Questions et réponses, page 4).

Entretemps, des données rétrospectives comparant le VTIa et le VTI-HD chez des adultes âgés ont été publiées en août 2020. Une équipe dirigée par le Dr Stephen Pelton, professeur titulaire de pédiatrie, Boston University Schools of Medicine, s’est servi de données reliées provenant de réclamations d’honoraires professionnels, de réclamations d’ordonnances et de frais d’hôpitaux d’un bout à l’autre du territoire continental des États-Unis afin de surveiller le devenir des patients après leur vaccination antigrippale durant la saison 2017–20189. Cet immense bassin numérique représentant plus de 3 millions de patients a permis aux chercheurs de prendre un instantané réel des résultats de tous les vaccins produits sur œuf administrés aux adultes de 65 ans ou plus durant cette saison-là aux États-Unis.

L’étude a confirmé que le VTIa était significativement plus efficace qu’un vaccin à dose standard produit sur œuf (VTIe) pour réduire le nombre de consultations à l’hôpital ou en cabinet pour cause de grippe et d’hospitalisations pour cause de pneumonie ou d’autres maladies respiratoires aux États-Unis chez des Américains de 65 ans ou plus9. En général, le VTIa a été plus efficace que tout autre vaccin, y compris le VTI-HD, pour réduire le nombre de visites au cabinet du médecin pour cause de grippe et d’hospitalisations/de visites aux urgences pour cause d’autres maladies respiratoires. Dans cette étude menée aux États-Unis, le VTIa et le VTI-HD étaient comparables sur le plan des hospitalisations/visites aux urgences en lien avec la grippe ainsi que sur le plan des coûts liés à la grippe et à toute autre cause9. L’étude a été financée par Seqirus.

Données réelles chez les autres patients
à risque élevé

En septembre, une autre analyse rétrospective d'envergure sur les vaccins antigrippaux nous a fourni des données sur l’efficacité relative des vaccins cultivés sur cellule et des vaccins produits sur œuf chez des patients à haut risque10.

Depuis plus de 70 ans, les vaccins antigrippaux sont fabriqués dans des œufs de poule. En réponse à des craintes croissantes qu’une dérive génétique de l’hémagglutinine virale causée par l’œuf puisse atténuer l’efficacité du vaccin, on a vu se profiler à l’horizon des vaccins cultivés sur cellule. Un vaccin cultivé sur cellule est actuellement commercialisé au Canada et aux États-Unis pour la saison 2020-2021 (Flucelvax quadrivalent; VQIc; Seqirus). Au nombre des autres vaccins antigrippaux cultivés sur cellule figurent Celtura (Novartis), Preflucel et Celvapan (Nanotherapeutics) et OptaFlu (Seqirus).

Dans le cadre d’une étude de cohorte rétrospective en conditions réelles, dont les résultats ont été publiés dans Vaccine le 11 septembre 2020, les chercheurs ont eu recours aux réclamations administratives de 3 084 062 personnes aux États-Unis pour évaluer l’efficacité relative des vaccins produits sur œuf (VQIe-DS) et des vaccins cultivés sur cellule (VQIc) durant la saison 2017-201810. Seqirus était le promoteur de l’étude. Les auteurs ont fait une analyse de sous-groupe de patients à haut risque âgés de 4 à 64 ans, le plus souvent des patients atteints de diabète, de maladie cardiaque chronique ou de maladie respiratoire chronique. Le VQIc a été 10 % plus efficace que le VQIe-DS contre les hospitalisations liées à la grippe/visites aux urgences (n = 610 556; p < 0,05) et 7 % plus efficace contre les hospitalisations toutes causes confondues (p < 0,0001). Exception faite des hospitalisations pour cause d’asthme, de MPOC et de maladies bronchiques (n.s.), des tendances similaires ont été observées pour tous les autres paramètres respiratoires chez ces patients à haut risque. Selon les analyses économiques citées dans l’article, les coûts totaux annualisés toutes causes confondues par patient étaient plus faibles de 471 $US dans le cas du vaccin cultivé sur cellule en raison des frais moindres en services médicaux10.

Conclusion

La pandémie de COVID-19 met en lumière la vulnérabilité aux maladies respiratoires des groupes à haut risque, ce qui a toujours été le cas pour la grippe. Ces études très récentes sur l’efficacité des vaccins antigrippaux chez ces patients vulnérables arrivent à point nommé pour les professionnels de la santé qui sont appelés à prendre des décisions vaccinales à l’aube de la saison grippale 2020-2021. Plusieurs auteurs présenteront des communications à la prochaine Conférence canadienne sur l’immunisation (CCI) qui se tiendra du 1er au 3 décembre 2020 (https://cic-cci.ca).

 

Questions et réponses

Questions sur l’article de McConeghy5 auxquelles répond le Dr Mark Loeb, FRCPC, MD, MSc, professeur titulaire en pathologie et médecine moléculaire, épidémiologie clinique et biostatistique, McMaster University.

Q : Quel vaccin antigrippal convient le mieux aux patients à risque élevé?

Dr Loeb : C’est une question importante. Le vaccin optimal pour les personnes âgées, surtout pour les personnes fragiles qui vivent en centre de soins, continue de soulever la controverse. La plupart des résidents de centres de soins prolongés [au Canada] reçoivent le vaccin antigrippal inactivé, souvent à la dose standard. Le vaccin antigrippal à forte dose et le vaccin avec adjuvant sont ceux qui favorisent une immunogénicité plus robuste.

Q : Que pensez-vous du plan de l’étude de McConeghy dans des centres de soins prolongés?

Dr Loeb : L’étude de McConeghy et al. [publiée dans The Lancet en 2017] était innovatrice. Randomiser les sujets par centre de soins et recourir à une base de données administratives pour suivre les résultats, c’est à mon avis une utilisation efficiente des ressources. De plus, le plan est rigoureux : c’est un essai comparatif randomisé. La taille de l’échantillon était suffisante pour que l’on trouve réponse à la question posée, et le plan de base était adéquat.

Les groupes étaient bien équilibrés quant aux caractéristiques de départ. Je pense que les chercheurs ont fait du bon travail pour ce qui est du recrutement et de la randomisation. Ils ont expliqué leurs paramètres clairement, ma seule réserve étant qu’ils ne précisent pas le déterminant de la taille de leur échantillon. L’utilisation de deux paramètres principaux est inhabituelle [...] Les chercheurs disent que l’étude avait une puissance statistique de 90 % pour la détection d’une diminution de 25 % du nombre d’hospitalisations pour cause de difficultés respiratoires; à mon avis, c’est le paramètre principal.

Q : En quoi la piètre concordance entre les souches vaccinales et les souches en circulation a-t-elle influé sur les résultats?

Dr Loeb : [L’étude] a été lancée en 2016-2017 et, cette saison-là, la grippe était plutôt sévère [...]. Ce n’était pas une saison phare sur le plan de l’efficacité du vaccin antigrippal; on parle d’environ 20 %. C’est l’un des inconvénients de ces essais sur la grippe : on est vraiment à la merci du nombre de cas et de l’efficacité du vaccin, selon les souches vaccinales et les souches en circulation, sans compter le risque d’adaptation à l’œuf.

Q : Pouvons-nous appliquer ces résultats au Canada?

Dr Loeb : Oui, ça se ressemble et je pense qu’on peut généraliser les résultats.

Q : Les médecins peuvent-ils utiliser les études de McConeghy et de Gravenstein pour comparer directement le VTI-HD et le VTIa?

Dr Loeb : On ne peut vraiment pas comparer l’étude de Gravenstein à celle-ci. Ce ne sont pas les mêmes saisons ni les mêmes vaccins. Ce dont nous avons vraiment besoin, c’est une étude comparative directe VTI-HD vs VTIa : ce serait une étude très importante. Je préconise la tenue d’une telle étude depuis 5 ans.

Q : Pourquoi est-il important de mener un essai comparatif direct sur le VTI-HD et le VTIa chez les personnes âgées?

Dr Loeb : Parce que personne ne l’a encore fait. Un essai comparatif randomisé sur le VTI-HD – qui a été publié dans le New England Journal [of Medicine] et qui a été mené chez des personnes âgées ne vivant pas en centres de soins – a eu un effet appréciable [voir la réf. 7]. Cela dit, il n’y a jamais eu d’étude comme celle-là sur le VTIa […] C’est pourquoi il est vraiment important de faire une étude comparative directe.

 

Références :

1. Stall NM, Jones A, Brown K et al. For-profit long-term care homes and the risk of COVID-19 outbreaks and resident deaths. CMAJ 17 août 2020;192: E946–55; doi: 10.1503/cmaj.201197; publication anticipée le 22 juillet 2020.

2. McGregor MJ, Harrington C. COVID-19 and long-term care facilities: Does ownership matter? CMAJ. 17 août 2020;192: E961–2; doi: 10.1503/cmaj.201714; publication anticipée le 22 juillet 2020.

3. Centers for Disease Control. Estimated influenza illness, medical visits, hospitalizations, and deaths in the United States – 2019–2020 influenza season. https://www.cdc.gov/flu/about/burden/2019-2020.html. Consulté le 9 octobre 2020.

4. Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). Guide canadien d’immunisation et Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2020–2021.https://www.canada.ca/fr/sante-publique/services/publications/vaccins-immunisation/guide-canadien-immunisation-declaration-vaccination-antigrippale-2020-2021.html Consulté le 9 octobre 2020.

5. McConeghy KW, Davidson HE, Canaday DH et al. Cluster-randomized trial of adjuvanted versus nonadjuvanted trivalent influenza vaccine in 823 US nursing homes. Clin Infect Dis 3 septembre 2020; doi: 10.1093/cid/ciaa1233. Publié en ligne.

6. Centers for Disease Control. Seasonal flu vaccine effectiveness, 2016–2017. https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/2016-2017.html. Consulté le 9 octobre 2020.

7. DiazGranados CA, Dunning AJ, Kimmel M et al. Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. N Engl J Med 2014; 371:635-645.

8. Gravenstein S, Davidson HE, Taljaard M et al. Comparative effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza vaccination on numbers of US nursing home residents admitted to hospital: a cluster-randomized trial. Lancet Respir Med 2017;5: 738-46.

9. Pelton SI, Divino V, Shah D et al. Evaluating the relative vaccine effectiveness of adjuvanted trivalent influenza vaccine compared to high-dose trivalent and other egg-based influenza vaccines among older adults in the US during the 2017–2018 influenza season. Vaccines 2020;8: 446; doi: 10.3390/vaccines8030446.

10. Divino V, Krishnarajah G, Pelton SI et al. A real-world study evaluating the relative vaccine effectiveness of cell-based quadrivalent influenza vaccine compared to egg-based quadrivalent influenza vaccine in the US during the 2017–2018 influenza season. Vaccine 2020; 38:6334-6343. Publié en ligne le 30 juillet 2020.

PROCHAIN COMPTE RENDU : Si vous souhaitez recevoir une mise à jour de MEDNET sur ce sujet après la Conférence canadienne sur l’immunisation – CCI (du 1er au 3 décembre, à Ottawa, en Ontario), veuillez écrire à mednet@mednet.ca

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