Comptes rendus
Traitement par un fibrate : quels sont les patients qui en bénéficient le plus?
Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.
MEDI-NEWS - D’après l’article suivant : Long-term benefit of high-density lipoprotein cholesterol-raising therapy with bezafibrate: 16-year mortality follow-up of the Bezafibrate Infarction Prevention Trial. Arch Intern Med 2009;169(5):508-14.
Mai 2010
Une proportion substantielle de patients coronariens ont un faible taux de C-HDL même s’ils reçoivent une statine. Cela étant, on a mis sur pied l’essai BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) afin de déterminer si l’augmentation du taux de C-HDL et l’atténuation de l’hypertriglycéridémie au moyen du bézafibrate pouvaient diminuer le risque cardiaque chez des coronariens connus ayant une cholestérolémie totale à peu près normale ou légèrement élevée. Lors de l’essai initial (Circulation 2000;102:21-7), le traitement par le bézafibrate à raison de 400 mg/jour a été associé à une réduction des infarctus du myocarde (IM) non mortels par rapport au placebo, mais les taux de mortalité à deux ans ne différaient pas de manière significative d’un groupe à l’autre.
Selon les résultats d’un suivi d’une durée moyenne de 8,2 ans de la même cohorte, également rapportés par Goldenberg et al. (J Am Coll Cardiol 2008;51:459-65), le paramètre d’évaluation regroupant la mortalité cardiaque et les IM non mortels a été atteint chez 17,8 % des sujets sous traitement actif et 20,3 % des sujets sous placebo (p=0,09). Après un suivi total de neuf ans, la probabilité cumulative de survenue du paramètre mixte était de 23,8 % dans le groupe placebo vs 19,7 % dans le groupe bézafibrate, soit une réduction de 17,6 % du taux de mortalité cardiaque ou d’IM non mortels (p=0,03).
Fait notable, des hypolipidémiants autres que ceux à l’étude ont été administrés à un nombre croissant de patients du groupe placebo durant la phase à double insu de l’essai. Après prise en compte de l’effet de ce facteur de confusion à l’aide de diverses méthodes, les investigateurs ont déterminé que, par rapport au placebo, le traitement par le bézafibrate demeurait associé à une réduction significative du risque de survenue du paramètre mixte, de l’ordre de 15 à 18 % selon le modèle utilisé.
Il ressort également de leurs analyses que les patients dont la triglycéridémie initiale était =200 mg/dL (2,26 mmol/L) (réduction du risque de survenue du paramètre principal de 37 %) et les patients qui avaient un indice de masse corporelle (IMC) initial >27 kg/m2 (réduction de 27 %) étaient ceux qui avaient le plus bénéficié du traitement par le bézafibrate. Par contre, la réponse au traitement actif était «significativement atténuée» en présence d’une insuffisance cardiaque avancée ou de symptômes d’ischémie.
Confirmation d’un bénéfice
Les résultats d’un suivi de la cohorte initiale de l’essai BIP à 16 ans ont confirmé que, longtemps après l’arrêt du traitement, les patients coronariens dyslipidémiques jouissaient d’une protection à long terme significative contre les événements CV majeurs. «Nous avons évalué la relation entre les variations du taux de C-HDL durant la phase de traitement à double insu et le risque de mortalité toutes causes confondues après 16 ans», notent les auteurs de l’étude (Arch Intern Med 2009;169:508-14). La réponse au traitement a été divisée en tertiles définis par l’augmentation du taux de C-HDL durant le traitement. Dans le tertile supérieur, l’augmentation variait entre 0,21 et 0,30 mmol/L et, dans les deux tertiles inférieurs regroupés, entre -0,31 et 0,21 mmol/L.
On a procédé à des analyses similaires pour évaluer l’effet de la réduction de la triglycéridémie sur la mortalité à long terme, le tertile le plus élevé pour la réponse triglycérides correspondant à une réduction >43 mg/dL (>0,49 mmol) et le tertile le plus bas, à une réduction <10 mg/dL (<0,11 mmol/L). Après un suivi médian de 15,7 ans, 37,3 % des patients du groupe placebo initial étaient décédés vs 34,8 % des patients du groupe bézafibrate initial.
«La probabilité cumulative de décès après 16 ans s’établissait respectivement à 37,9 % et à 35,3 %, ce qui représente une réduction de 7 % du taux de mortalité à 16 ans en faveur du bézafibrate (p=0,12)», précisent les auteurs. La différence entre les deux groupes quant au taux de mortalité est apparue après sept ans de suivi et s’est maintenue par la suite.
Les bénéfices à long terme du médicament à l’étude étaient encore une fois plus marqués en présence des variables suivantes : triglycéridémie initiale élevée (réduction de 27 % du risque de mortalité); IMC élevé (réduction de 21 %); et sexe féminin (réduction de 27 %). Les taux d’événements ont aussi été examinés en fonction de la réponse C-HDL au bézafibrate. Le taux cumulatif de mortalité de 32,1 % observé chez les patients du tertile le plus élevé pour cette réponse était significativement plus faible que le taux de 37,9 % associé au placebo (p=0,02).
En revanche, les taux cumulatifs de mortalité étaient similaires chez les patients du tertile de réponse C-HDL inférieur et les patients du groupe placebo. «Il est à noter, soulignent les auteurs, que l’association entre le taux de mortalité le plus faible et le tertile supérieur de réponse C-HDL est ressortie après deux ans de suivi et s’est maintenue par la suite.» Après prise en compte de facteurs cliniques et lipidiques initiaux par une analyse multivariée, les auteurs ont pu montrer que la réduction de 11 % du risque de mortalité à long terme constatée chez les patients du groupe bézafibrate initial découlait d’une réduction significative de 22 % du risque de mortalité chez les patients du tertile le plus élevé pour la réponse C-HDL.
Des tendances similaires ont été notées au chapitre des bénéfices cardioprotecteurs associés à la réduction de la triglycéridémie durant le traitement; ainsi, chez les patients du tertile le plus élevé pour la réponse triglycérides, comparativement aux patients du groupe placebo (p=0,03), on a observé une réduction de 18 % du risque de mortalité à long terme. Là encore, le risque de mortalité était semblable pour le tertile de réponse le plus faible et le placebo.
«Ces résultats laissent à penser que le traitement par le bézafibrate administré en vue d’augmenter le taux de C-HDL a des effets cliniques à long terme importants qui pourraient se prolonger durant un grand nombre d’années au-delà de l’arrêt du traitement», concluent les auteurs.
Populations particulières
Cherchant à évaluer la capacité du bézafibrate à réduire le risque d’IM dans des populations particulières, Tenenbaum et al. (Arch Intern Med 2005;165:1154-60) ont noté que, compte tenu de leur effet favorable sur le métabolisme glucidique et lipidique, les agonistes des récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) alpha tels que les fibrates paraissaient tout désignés pour réduire ce risque en présence d’un syndrome métabolique (SM). Selon les résultats observés chez des patients randomisés dans un groupe fibrate (n=740) et un groupe placebo (n=730) au cours d’un suivi moyen de 6,2 ans quant au taux d’événements, 11,1 % des patients sous traitement actif ont subi un nouvel IM vs 15,2 % des patients sous placebo (p=0,02).
Chez les patients qui présentaient quatre des cinq facteurs de risque de SM, l’effet protecteur s’est révélé nettement plus marqué, le taux de nouvel IM s’établissant à 11,4 % dans le groupe fibrate vs 17,1 % dans le groupe placebo; dans le même sous-groupe, le traitement actif a en outre été associé à une réduction de 56 % du risque relatif de survenue de mortalité cardiaque (taux de risque [hazard ratio] de 0,44). «Le bézafibrate se distingue des autres fibrates par son profil d’action en ce qu’il active, à doses comparables, les trois sous-types de PPAR [...], [si bien qu’il] agit comme un omni-agoniste des trois isoformes de PPAR», notent les auteurs.
Ce mécanisme unique explique peut-être l’absence de bénéfice constatée par les investigateurs de l’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) après l’ajout de fénofibrate ou d’un placebo à un traitement de fond par la simvastatine chez 5518 patients diabétiques de type 2. Après un suivi moyen de 4,7 ans, le traitement d’association n’avait pas réduit davantage que la simvastatine seule le taux d’événements CV mortels, d’IM non mortels ou d’AVC non mortels (N Engl J Med 2010;362[17]:1563-74).
Selon les investigateurs, ces résultats dépendent peut-être de leur utilisation, à l’égard du bilan lipidique, de critères d’inclusion plus larges qu’ils ne l’auraient été dans une étude indépendante (l’étude visait à évaluer simultanément les effets d’un contrôle intensif de la glycémie et du traitement d’association normolipémiant sur les résultats CV).
Ou encore, il est possible que le fénofibrate ne soit pas aussi efficace que, par exemple, le gemfibrozil, pour lequel les études Helsinki Heart Study et VA-HIT - qui ne comportaient ni l’une ni l’autre de traitement de fond par une statine - ont démontré un bénéfice. Comme le signalent les auteurs, le traitement par le fénofibrate a semblé bénéfique pour les patients de l’étude ACCORD qui présentaient initialement à la fois un taux de triglycérides dans le tertile le plus élevé et un taux de C-HDL dans le tertile le plus faible, mais seul ce sous-groupe en a bénéficié.
Les observations faites dans ce sous-groupe de l’étude ACCORD confirment donc les données fournies par d’autres essais majeurs sur les fibrates, y compris la Helsinki Heart Study et l’essai BIP, soulignent-ils en conclusion.