Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

19e Congrès mondial du diabète de la Fédération internationale du diabète

Le Cap, Afrique du Sud / 3-7 décembre 2006

Compte rendu de : Jean-François Yale, MD, CSPQ (endocrinologie)

Directeur, Centre de jour métabolique CUSM-Hôpital Royal Victoria

Professeur titulaire de médecine Université McGill Montréal, Québec

Physiopathologie du diabète de type 2

Quatre caractéristiques clés permettent aux cellules ß de contrôler la glycémie : capacité de synthétiser la pro-insuline, de stocker l’insuline et de la sécréter; capacité de reconnaître les signaux et de les coupler à la sécrétion d’insuline (couplage stimulus-sécrétion); capacité de communiquer avec les autres cellules ß; et capacité de s’adapter aux besoins métaboliques à court (une minute à la fois) et à plus long terme (vieillissement et nouvelles habitudes de vie). Dans le diabète de type 2 (DT2), le fonctionnement des cellules ß est perturbé : réponse moindre à la glycémie; oscillations anormales de la sécrétion d’insuline; hausse du taux de pro-insuline; et perte de la première phase de sécrétion d’insuline et dysfonctionnement de la deuxième (Buchanan TA. Clin Ther 2003;25[suppl B]:B32-B46). On observe donc une diminution de la masse de cellules ß.

Le DT2 résulte d’une incapacité des cellules ß à faire face à un état d’insulinorésistance. Ce dysfonctionnement dénote une diminution de la masse de cellules ß et un défaut spécifique de la sécrétion d’insuline régulée par le glucose. Notre compréhension de la physiologie des cellules ß a généré l’hypothèse voulant que la différenciation très marquée de ces cellules les rende particulièrement vulnérables au stress biologique, d’où le dysfonctionnement et l’apoptose, explique le Pr Philippe Halban, département de médecine génétique et développement, Université de Genève, Suisse. Dans le DT2, ces signaux de stress comprennent l’hyperglycémie, peut-être en association avec une dyslipidémie. Cette glucolipotoxicité peut endommager les îlots par plusieurs voies synergiques, dont l’inflammation induite par les cytokines.

La diminution de la masse de cellules ß pourrait être causée par une mort cellulaire accrue et/ou une régénération cellulaire moindre. La contribution relative de chacune au DT2 n’est pas claire. On ne sait pas non plus si les cellules ß existantes s’autorépliquent ou s’il y a néogenèse à partir de cellules précurseurs chez des adultes in vivo. Il n’existe aucun moyen non invasif de surveiller la masse de cellules ß et, partant, de documenter son déclin lorsque l’anomalie progresse vers le diabète avéré, et aucun traitement ne peut faire régresser ce processus.

Le maintien de la masse de cellules ß fonctionnelles est un objectif clé de la prise en charge du diabète. Cependant, les stratégies classiques pour améliorer le fonctionnement des cellules ß – stimulation directe de la sécrétion d’insuline sans égard à la glycémie et sans effet sur la masse de cellules ß (p. ex., les sulfonylurées) – peuvent entraîner une hypoglycémie, voire diminuer la masse à long terme. Les cellules ß sont hautement spécialisées, mais c’est aussi ce qui cause leur perte en présence d’anomalies des facteurs environnementaux. Tout nouveau médicament pour le DT2 devrait idéalement rétablir le fonctionnement et la masse des cellules ß en maintenant le taux physiologique d’insuline sans entraîner d’hypoglycémie. Les mimétiques du GLP-1 (glucagon-like peptide 1), une incrétine, et les inhibiteurs de sa dégradation (inhibiteurs de la DPP-4 [dipeptidyl-peptidase 4]) pourraient y parvenir.

Rôle des incrétines

La sécrétion d’insuline est plus marquée après l’administration per os qu’après l’administration intraveineuse d’une quantité donnée de glucose. Cette différence, c’est l’effet incrétine. Sous physiologie normale, l’effet incrétine est responsable de 50 % de la sécrétion d’insuline en réponse à une charge orale de glucose ou aux repas. Les deux incrétines principales sont le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) et le GLP-1. Le GIP est sécrété par les cellules K endocrines dans le tube digestif proximal (duodénum et jejunum proximal) et le GLP-1, par les cellules L du tube digestif distal (iléon et côlon). Les taux de ces deux incrétines sont faibles à l’état de jeûne, mais augmentent rapidement après un repas. Les deux sont métabolisées rapidement par l’enzyme DPP-4, et les métabolites sont éliminés par le rein (Drucker DJ, Nauck MA. Lancet 2006;368 [9548]:1696-705).

Une fois sécrétés, le GIP et le GLP-1 stimulent la libération d’insuline par les cellules ß en réponse au glucose; le GLP-1 supprime aussi la libération de glucose hépatique en inhibant la réponse au glucagon des cellules a de manière glucodépendante. Chez l’animal et lors d’études in vitro, ces deux incrétines amplifient la réplication des cellules ß et atténuent l’apoptose. De plus, le GLP-1 stimule la transcription du gène codant pour l’insuline, favorise la biosynthèse de l’insuline, amplifie la masse de cellules ß dans les îlots chez le rat et l’humain (Drucker DJ, Nauck MA. Lancet 2006;368[9548]:1696-705) et diminue l’appétit et l’ingestion de nourriture en agissant sur les récepteurs hypothalamiques et en retardant la vidange gastrique.

L’effet incrétine est fortement émoussé dans le DT2, d’où un retard et une diminution de la libération d’insuline en réponse au glucose oral, explique le Dr Michael Nauck, Centre du diabète, Bad Lauterberg, Allemagne. L’effet du GIP sur la libération d’insuline est aussi atténué, tandis que l’effet du GLP-1 reste inchangé. Le défaut de sécrétion d’insuline induite par les incrétines est probablement l’un des mécanismes clés des anomalies de la sécrétion d’insuline postprandiale caractéristique du DT2.

Dans le DT2, le GLP-1 en intraveineux normalise la glycémie tandis qu’il l’abaisse en sous-cutané. Toutefois, le GLP-1 est rapidement dégradé par la DPP-4, ce qui ramène sa demi-vie à une ou deux minutes et rend improbable son utilisation systématique en clinique. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (ou mimétiques de l’incrétine) comme l’exenatide et le liraglutide, deux peptides injectables, constituent une solution de rechange. Une autre démarche possible serait de prévenir le métabolisme du GLP-1 et du GIP au moyen d’inhibiteurs de la DPP-4 (amplificateurs d’incrétines) comme le vildagliptin et le sitagliptin, deux agents de bas poids moléculaire qui s’administrent per os. Les mimétiques et les amplificateurs d’incrétines corrigent les anomalies physiopathologiques de l’axe entéro-insulaire chez les patients atteints d’un DT2. Comme les incrétines stimulent l’insuline de manière strictement glucodépendante, le risque d’épisodes hypoglycémiques est moindre (Tableau 1).

Tableau 1. Les incrétines dans la pharmacothérapie

Traiter le diabète de type 2 par un inhibiteur sélectif de la DPP-4

Les données sur le sitagliptin et le vildagliptin, deux nouveaux inhibiteurs de la DPP-4, sont prometteuses. Contrairement aux mimétiques de l’incrétine, qui peuvent aussi améliorer le métabolisme glucidique en agissant sur la voie du glucagon, le sitagliptin et le vildagliptin s’administrent per os. Beaucoup de nouvelles données cliniques ont été présentées au congrès sur chacun de ces agents.

Le sitagliptin a un profil pharmacocinétique très favorable. Lors des essais cliniques, il a augmenté les taux de GLP-1 et de GIP pendant 24 heures après l’administration d’une dose unique de 100 mg, et a amélioré le contrôle glucidique de manière significative, qu’il ait été utilisé seul ou avec d’autres agents actifs comme la metformine et la pioglitazone, rapporte le Dr Peter Stein, Rahway, New Jersey.

Lors d’une série d’essais à double insu d’une durée maximale de 24 semaines, le sitagliptin utilisé seul dans le traitement du DT2 a abaissé le taux d’HbA1C de près de 1 % vs un placebo (Aschner et al. Diabetes Care 2006; 29[12]:2632-7; Raz et al. Diabetologica 2006;49[11]:2564-71). On a observé d’importantes baisses du taux de HbA1C même si le taux initial était légèrement élevé, mais la baisse était maximale si le taux initial était élevé. Plusieurs études ont montré que cet agent, en plus d’abaisser le taux d’HbA1C, prévient les pics postprandiaux de la glycémie normalement observés après un repas standard, ce qui est compatible avec son mode d’action. Les taux d’hypoglycémie sont comparables dans les groupes placebo et sitagliptin.

Lors d’une étude randomisée chez des patients atteints d’un DT2 déjà sous metformine, les sujets ont reçu le sitagliptin à 100 mg ou un placebo selon un ratio 2:1 (Charbonnel et al. Diabetes Care 2006;29[12]:2638-43). Après 24 semaines, le taux d’HbA1C avait baissé de 0,65 % de plus dans le groupe de traitement. Lors d’une étude similaire où l’on a combiné le sitagliptin à 100 mg ou un placebo à un schéma existant à base de pioglitazone (30 ou 45 mg/jour), l’association a permis d’abaisser le taux d’HbA1C de 0,70 % (Rosenstock et al. Diabetes 2006;55[suppl 1]: A132, résumé 556-P). Deux fois plus de patients ont atteint la cible glycémique (HbA1C <7 %) lorsque le sitagliptin à 100 mg était ajouté au traitement en cours.

Lors d’une étude récente, on a suivi des patients recevant le glimépiride seul ou en association avec la metformine (groupes de taille égale), pendant une longue période préliminaire pour s’assurer qu’ils avaient un taux stable d’HbA1C de 7,5 % à 10 %. Les patients étaient ensuite randomisés de façon à recevoir 100 mg/jour de sitagliptin ou un placebo en plus du traitement en cours. Après 24 semaines, le sitagliptin avait abaissé le taux d’HbA1C de 0,74 % (vs le placebo). La baisse se chiffrait à 0,6 % lorsqu’il était ajouté au glimépiride et à 0,9 % lorsqu’il était ajouté à l’association glimépiride/metformine.

Lors d’une nouvelle étude randomisée, six groupes de traitement ont été comparés sur une période de 24 semaines : placebo (n=106), sitagliptin à 100 mg/jour (n=179), metformine à 500 mg b.i.d. (n=182), metformine à 1000 mg b.i.d. (n=182), sitagliptin à 50 mg/metformine à 500 mg b.i.d. (n=190), ou sitagliptin à 50 mg/metformine 1000 mg b.i.d. (n=192). Au départ, le taux moyen d’HbA1C était de 8,8 % et la glycémie à jeun (GJ) moyenne, de 11,1 mmol/L, précise l’auteure principale, la Dre Deborah Williams-Herman, Rahway, New Jersey.

Après 24 semaines de traitement et soustraction de l’effet placebo, la variation moyenne du taux d’HbA1C vs le taux initial se chiffrait à : -0,8 % pour le sitagliptin à 100 mg/jour; à -1,0 % pour la metformine à 500 mg b.i.d.; à -1,3 % pour la metformine à 1000 mg b.i.d.; à -1,6 % pour l’association sitagliptin à 50 mg/metformine à 500 mg b.i.d. (p<0,001); et à -2,1 % pour l’association sitagliptin à 50 mg/metformine à 1000 mg b.i.d. (p<0,001). Les patients ont atteint un taux d’HbA1C <7,0 % dans les proportions suivantes : placebo, 9 %; sitagliptin à 100 mg/jour, 20 %; metformine à 500 mg b.i.d., 23 %; metformine à 1000 mg b.i.d., 38 %; sitagliptin à 50 mg/metformine à 500 mg b.i.d., 43 %; et sitagliptin à 50 mg/metformine à 1000 mg b.i.d., 66 %. Par comparaison à la metformine en monothérapie, la metformine à faible dose en association a permis à 20 % de patients de plus d’atteindre un taux cible d’HbA1C <7,0 % et la metformine à forte dose en association, à 28 % de patients de plus de l’atteindre; 44 % des patients recevant l’association sitagliptin à 50 mg/metformine à 1000 mg b.i.d ont atteint un taux d’HbA1C <6,5 %.

Une hypoglycémie a été signalée chez <1 % des sujets des groupes placebo, sitagliptin à 100 mg/jour et metformine à 500 mg b.i.d., et chez 1 % de sujets du groupe metformine à 1000 mg b.i.d. ou du groupe association sitagliptin/metformine à faible dose. Dans le groupe recevant l’association metformine à forte dose/sitagliptin, la fréquence de l’hypoglycémie était de 2 %. Des nausées ont été signalées chez 1 % des sujets du groupe placebo ou sitagliptin seul, chez 3 % et 8 % des sujets recevant la metformine seule, à faible ou à forte dose, et chez 4 % et 6 % des sujets recevant le traitement d’association à faible ou à forte dose. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient aussi fréquents dans les groupes traitement d’association que dans les groupes metformine seule. Dans tous les groupes, sauf le groupe sitagliptin en monothérapie, on a observé des baisses moyennes similaires du poids corporel vs le poids initial (-0,6 à -1,3 kg). Dans le groupe sitagliptin seul, on n’a noté aucune variation moyenne en 24 semaines.

Dans une étude de 52 semaines fondée sur une hypothèse de non-infériorité, le sitagliptin à 100 mg a été comparé à une sulfonylurée, le glipizide. Le taux moyen initial d’HbA1C était de 7,5 %, et les trois quarts des patients avaient un taux d’HbA1C <8 %. La diminution était comparable dans les deux cohortes selon l’analyse en intention de traiter alors que le sitagliptin présentait un léger avantage (-0,67 %) selon l’analyse des sujets ayant terminé l’étude, souligne la Dre Williams-Herman. Là encore, plus le taux initial d’HbA1C était élevé, plus la réduction était marquée. Les inhibiteurs de la DPP-4 n’ont généralement aucun effet sur le poids, ce qui est un net avantage, mais on a relevé une différence pondérale de 2,5 kg entre les groupes après un an : perte moyenne de 1,5 kg dans le groupe sitagliptin vs gain moyen de 1,1 kg dans le groupe glipizide. Le tour de taille a augmenté légèrement dans le groupe glipizide et diminué dans le groupe sitagliptin. Comme on l’avait prévu en contexte expérimental, l’hypoglycémie était significativement moins fréquente dans le groupe sitagliptin (4,9 %) que dans le groupe glipizide (32 %).

Le vildagliptin a été étudié en monothérapie et en association avec des hypoglycémiants établis. En monothérapie, il a été comparé à un placebo (Pi-Sunyer et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; publié en ligne avant l’impression) et à la rosiglitazone (Diabetes Care 2007;30[2]:217-23). Lors de l’étude de détermination de la posologie, la dose maximale a été associée à une diminution du taux d’HbA1C d’environ 0,9 % par rapport au placebo (aucune variation). Aucun cas d’hypoglycémie n’a été confirmé, et le traitement a été bien toléré. Lors de l’étude comparative avec rosiglitazone (n=786), le taux HbA1C a diminué de 1,1 % dans le groupe vildagliptin vs 1,3 % dans le groupe rosiglitazone (p<0,001 dans les deux groupes vs taux initial) en 24 semaines. Un cas d’hypoglycémie a été confirmé dans chaque groupe.

Une analyse de quatre essais de phase III indépendants sur le vildagliptin en monothérapie a été présentée au congrès. Ces essais étaient de durée variable : 12 semaines (un essai), 24 semaines (deux essais) et 52 semaines (un essai), explique le Dr R. Rebuli, Bâle, Suisse. Là encore, le vildagliptin a abaissé le taux d’HbA1C d’environ 1 % dans la plupart des essais. Lors de l’essai de 52 semaines (n=760), le vildagliptin a été comparé à la metformine (ratio 2:1). Les deux traitements ont autorisé une diminution moyenne soutenue du taux d’HbA1C : 1 % pour le vildagliptin et 1,4 % pour la metformine. Le nombre d’effets indésirables était légèrement plus faible sous vildagliptin, mais l’écart entre les groupes n’était pas significatif. L’incidence de l’hypoglycémie était inférieure à 1 % dans les groupes inhibiteur de la DPP-4.

Deux autres études présentées par le Dr Rebuli visaient à comparer l’efficacité et la tolérabilité du vildagliptin chez des patients de 65 ans et plus et des sujets plus jeunes. Chaque étude regroupait plus de 500 patients. Le taux d’HbA1C a baissé légèrement plus chez les sujets plus jeunes, mais l’écart entre les groupes n’était pas significatif. La tolérabilité, par contre, était impossible à différencier selon l’âge. L’incidence globale des effets indésirables était de 61,6 % et de 62,6 %, respectivement. L’incidence de l’hypoglycémie était <1 % dans les deux sous-groupes.

Les données sur les deux inhibiteurs de la DPP-4 semblent prometteuses. Les baisses du taux d’HbA1C sont solides, qu’ils soient utilisés seuls ou en association avec d’autres hypoglycémiants actifs. Ces composés sont très bien tolérés et comportent un faible risque d’hypoglycémie. Il est clair qu’ils auront un rôle important à jouer dans le traitement du DT2.

Résumé

Le DT2 – dont la prévalence mondiale augmente rapidement – n’est pas maîtrisé de façon optimale par les médicaments actuellement sur le marché. L’objectif du traitement est d’atténuer l’insulinorésistance, d’améliorer la masse de cellules ß fonctionnelles et de réduire la synthèse excessive de glucose hépatique. Les traitements standard ne réduisent pas les complications macroangiopathiques du DT2 de façon optimale, ne corrigent pas le déclin progressif de la masse de cellules ß fonctionnelles et ont souvent des effets indésirables comme l’hypoglycémie et le gain pondéral.

Les mimétiques de l’incrétine et les inhibiteurs de la DPP-4, qui augmentent les taux d’incrétines directement ou indirectement, respectivement, devraient aider à corriger les lacunes du traitement actuel. Le sitagliptin et le vildagliptin, deux inhibiteurs de la DPP-4 qui se prennent per os, en sont aux derniers stades de la recherche clinique et pourraient contribuer au contrôle de la glycémie. Lors des essais cliniques, ils se sont révélés efficaces en monothérapie et en association avec des agents comme la metformine et le glimépiride pour abaisser la GJ et le taux d’HbA1C. Ils sont très bien tolérés, peu importe l’âge du patient, et sont associés à un faible risque d’hypoglycémie. Contrairement à d’autres hypoglycémiants, ils ne semblent pas entraîner de gain pondéral et pourraient même permettre une légère perte de poids. Dans les modèles animaux, ces agents semblent agir favorablement sur les cellules ß fonctionnelles et pourraient en prévenir la perte, voire en augmenter le nombre. D’autres études s’imposent pour confirmer ces effets sur le fonctionnement et la masse des cellules ß, facteur clé de la progression et du traitement du DT2.