Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

39e Assemblée annuelle/Exposition scientifique de l’American Society of Nephrology

San Diego, Californie / 14-19 novembre 2006

La tension artérielle (TA) et la néphropathie diabétique sont étroitement liées, fait remarquer le Dr Hans-Henrik Parving, Centre du diabète Steno, Gentofte, Danemark, car la TA est un facteur de risque important de la néphropathie diabétique et de l’insuffisance rénale terminale (IRT). «Il est important d’abaisser la TA si l’on veut protéger le rein», dit-il. En outre, la façon dont la TA est abaissée influe sur l’ampleur de la protection conférée au rein, quoiqu’il soit toujours important de traiter l’hypertension énergiquement si l’on aspire à préserver la fonction rénale, admet-il.

De l’avis du Dr Parving, la microalbuminurie est un puissant facteur prédictif de l’insuffisance rénale et n’est pas uniquement un marqueur de la maladie cardiovasculaire (CV), comme d’autres l’affirment. Soutenant que l’on doit avoir recours à des antihypertenseurs qui bloquent le système rénine-angiotensine (SRA), le Dr Parving a cité une étude dans laquelle Ruggenenti et al. (N Engl J Med 2004;351:1941-51) ont comparé l’incidence cumulative de la microalbuminurie chez des patients hypertendus qui étaient normoalbuminuriques au départ.

Après 48 mois de traitement par un placebo, le trandolapril ou le vérapamil, le risque cumulatif d’apparition d’une microalbuminurie était environ 50 % plus faible dans le groupe inhibiteur de l’ECA que dans les deux autres groupes. De plus, le vérapamil n’a pas diminué l’incidence cumulative de la microalbuminurie par rapport au placebo, même si la TA était plus faible chez les patients du groupe vérapamil.

Selon une méta-analyse de Chaturvedi et al., dont les sujets atteints d’un diabète de type 1 et de microalbuminurie recevaient un inhibiteur de l’ECA (Ann Intern Med 2001;134: 370-9), le blocage du SRA par un inhibiteur de l’ECA a réduit la progression vers la néphropathie de 62 %, a diminué l’excrétion urinaire d’albumine de 50 % en deux ans, a induit plus souvent un retour à la normoalbuminurie et a contribué à maintenir le taux de filtration glomérulaire (TFG).

«Fait encore plus important, une étude d’une durée de plus de huit ans a révélé que ces composés permettent de prévenir le déclin du TFG [chez les diabétiques de type 1]», d’ajouter le Dr Parving. Les résultats de l’essai IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) ont montré que le blocage du SRA au moyen de doses élevées d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) avait réduit le risque de progression de la microalbuminurie vers la néphropathie diabétique avérée de près de 70 % en 24 mois comparativement à un schéma antihypertensif traditionnel. Du début à la fin de l’étude, la maîtrise de la TA était notablement identique dans les deux groupes de traitement. Ainsi, souligne le Dr Parving, les bienfaits supplémentaires de l’inhibition du SRA ne pouvaient pas tenir à des différences précoces ou tardives dans la maîtrise de la TA entre les deux groupes. En revanche, des doses plus faibles du même ARA ont été associées à une réduction de seulement 40 % du risque relatif de survenue du paramètre principal, ce qui semble indiquer que l’ajustement de la posologie est essentiel à l’optimisation de la néphroprotection.

Le même effet bénéfique du blocage du SRA à l’aide de divers ARA a été mis en évidence chez des patients atteints d’une néphropathie diabétique avérée lors des études IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) et RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Study), dont le paramètre d’évaluation principal – qui regroupait le doublement du taux de créatinine, l’IRT ou la mort – était au moins 20 % plus faible chez les patients recevant un ARA que chez les patients ne recevant pas d’inhibiteur du SRA. Il a été établi que si un patient présentant un diabète de type 2 et une protéinurie ne reçoit aucun traitement, son insuffisance rénale progresse à la cadence d’environ 10 mL/min/année. Or, les essais IDNT et RENAAL ont tous deux montré qu’une bonne maîtrise de la TA au moyen d’un antihypertenseur, peu importe lequel, ramenait le déclin à environ 6,5 mL/min/année. L’inclusion d’un ARA dans le schéma de traitement a permis de réduire davantage le déclin, le ramenant à 4,4-5,5 mL/min/année selon l’agent utilisé.

Lors d’une autre étude réalisée par Schmieder et al. (J Am Soc Nephrol 2005;16:3038-45), les patients dont la fonction rénale était normale ou légèrement altérée et qui présentaient un taux d’excrétion de protéines de 1 à 10 g/jour ont reçu du candésartan, dont la dose a été portée à 32 ou 64 mg/jour pendant 12 semaines, après quoi ils ont reçu du candésartan pendant quatre autres semaines à raison de 16 mg/jour. Après 12 semaines de traitement à double insu, la protéinurie est passée de 2,54 à 1,42 g/jour dans le groupe 64 mg, mais aucune variation notable de la protéinurie n’a été observée dans le groupe 32 mg. Lorsque la posologie du candésartan a été rajustée à 16 mg, la protéinurie a augmenté de nouveau pour atteindre 2,38 g/jour dans le groupe 64 mg tandis qu’elle est restée inchangée dans le groupe 32 mg. Ces données semblent indiquer que le candésartan administré à une dose ultra-élevée exerce des effets antiprotéinuriques supplémentaires comparativement à la dose standard.

«Le blocage du SRA par un ARA offre l’avantage supplémentaire de protéger le rein», conclut le Dr Parving, qui ajoute que si l’on doit assurément abaisser la TA de façon énergique pour retarder l’insuffisance rénale et prolonger la vie, «on doit néanmoins utiliser un inhibiteur de l’ECA ou un ARA pour maximiser le bienfait».

Le Dr George Bakris, professeur titulaire de médecine, University of Chicago, Illinois, estime pour sa part que la néphroprotection relève davantage d’une maîtrise précoce et soutenue de la TA que du blocage du SRA, à tout le moins chez les patients dont l’insuffisance rénale chronique (IRC) est moins avancée. Il a cité à cet effet l’étude Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes qui n’a pas réussi à mettre au jour un avantage du blocage du SRA au chapitre de l’issue rénale ou CV chez les patients dont le TFG moyen était généralement supérieur à 80 mL/min.

Les résultats de la méta-analyse de Cases et al. (Lancet 2005;366:2026-33), que le Dr Bakris a également citée, n’ont pas montré non plus que le blocage du SRA était avantageux chez les patients dont le TFG moyen se chiffrait à 74 mL/min. Néanmoins, chez les patients présentant une IRC avec protéinurie, peu importe le TFG, le blocage du SRA est indéniablement associé à une diminution du risque de progression vers l’IRT, concède le Dr Bakris.

«Les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA donnent de meilleurs résultats chez les patients qui présentent une protéinurie ou une albuminurie, de sorte que chez ces patients en particulier, il ne fait pas de doute qu’un inhibiteur de l’ECA ou un ARA doit faire partie de l’équation», affirme-t-il. Par contre, chez les patients souffrant d’une IRC de stade I à III (TFG de 50 à 60 mL/min) dont le taux d’albumine est normal ou qui ne présentent qu’une microalbuminurie, le type d’antihypertenseur «n’est pas pertinent».

ARA à la dose maximale

Des chercheurs japonais ont tenté d’établir si le candésartan administré à la dose maximale peut permettre une baisse supplémentaire de la protéinurie chez des insuffisants rénaux et exercer un effet néphroprotecteur chez des patients souffrant d’IRC de stade IV (taux moyen de créatinine de 2,5 mg/dL). Lors de cette analyse, sept patients (groupe 1) qui recevaient un traitement par le losartan à 50 mg ou le valsartan à 80 mg depuis un à deux mois sont passés au candésartan à 12 mg/jour. Chez neuf autres patients (groupe 2), la dose préalable de candésartan a été portée à 12 mg/jour (dose maximale au Japon) après le même intervalle.

Après un an et demi, tous les patients étaient devenus normotendus (TA de 130/70 mmHg), expliquent le Dr Hiroyuki Matsushima, Hôpital de l’ouest de la ville de Kobe, Japon, et ses collaborateurs. L’excrétion urinaire de protéines avait aussi baissé de 35 % après le même intervalle, et les patients du groupe 2 en particulier montraient des signes de conservation de la fonction rénale (créatininémie de 2 mg/dL et l’azote uréique sanguin [BUN] de 30 mg/dL). L’administration de la dose maximale recommandée de l’ARA – 12 mg/jour au Japon – peut exercer des effets bénéfiques «substantiels» sur le rein chez les patients souffrant d’IRC avancée, de conclure les chercheurs.

Les effets néphroprotecteurs des ARA en général et du candésartan à forte dose en particulier pourraient tenir, du moins en partie, à l’effet que ce dernier exerce sur l’inflammation et les lésions. Les effets néphroprotecteurs plus marqués de l’ARA administré à une dose plus élevée que d’habitude pourraient découler du blocage plus complet des récepteurs AT1, avance la Dre Chen Yu, Brown University School of Medicine, Providence, Rhode Island.

Son étude avait pour objectif d’examiner les effets inflammatoires du candésartan à forte dose sur la progression de l’IRC expérimentale in vivo et sur les réponses pro-inflammatoires des cellules épithéliales du tubule proximal du rein humain in vitro.

Des rats spontanément hypertendus ayant subi une néphrectomie unilatérale ont été subdivisés en quatre groupes : groupe témoin et candésartan à la dose standard (5 mg/kg/jour), à dose élevée (25 mg/kg/jour) ou à dose ultra-élevée (75 mg/kg/jour).

Quatorze mois après la néphrectomie, les chercheurs ont observé «des effets [favorables] très prononcés» dans les groupes dose élevée et dose ultra-élevée de candésartan sur l’inflammation rénale et la fibrose rénale.

Effets cardioprotecteurs chez les sujets en hémodialyse

Jusqu’à la moitié de tous les décès survenant chez les personnes souffrant d’IRT sont imputables aux maladies CV, le plus souvent à l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) ainsi qu’aux arythmies et à la mort subite d’origine cardiaque qui en découlent. La diminution de l’HVG pourrait donc sauver des vies dans ce groupe de patients vulnérables. Comme le souligne la Dre Hannelore Hampl, Centre de néphrologie KFH, Charlottenburg, Berlin, Allemagne, les patients en hémodialyse, surtout ceux qui souffrent de diabète, ont grand besoin d’une cardioprotection optimale. Ses co-investigateurs et elle-même ont tenté d’évaluer l’effet d’un traitement médicamenteux optimal (190 mg de métoprolol, 10 mg de ramipril et 32 mg de candésartan) associé à la correction de l’anémie (taux cible d’hémoglobine de 13,5 à 14,5 g/dL) sur la régression de l’HVG chez 268 patients non diabétiques et 80 patients diabétiques, tous en hémodialyse.

Les résultats ont révélé que le traitement avait autorisé une régression importante de l’index de masse du ventricule gauche (VG) chez environ 75 % des sujets non diabétiques après un suivi moyen de 5,4 ans et chez environ 60 % des sujets diabétiques, après un suivi moyen de 28 mois. «Nos données montrent que le traitement par un bêta-bloquant et un inhibiteur de l’ECA en association avec un ARA, administré aux doses cibles, et la correction complète de l’anémie constituent une stratégie efficace et sûre qui se traduit par une amélioration notable de la fonction cardiaque chez les patients en hémodialyse», de conclure les chercheurs.

Des chercheurs à la faculté de médecine de l’Université de Yokohama, Japon, ont essayé de savoir si un ARA pouvait exercer des effets cardioprotecteurs chez des patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Treize patients, dont la DPCA remontait en moyenne à 3,4 ans et dont la TA initiale était de 159,5/91,1 mmHg, ont reçu soit 40 mg/jour de valsartan, soit 4 mg/jour de candésartan, avec ou sans antihypertenseurs supplémentaires, pendant six mois. Au terme de cette période de six mois, la TA avait chuté à 145/79 mmHg. Des analyses subséquentes ont révélé que les ARA n’avaient pas eu d’influence sur la fréquence cardiaque, le poids corporel, le débit de la DPCA, le volume d’urine résiduelle, l’hématocrite, les doses d’érythropoïétine, le BUN, l’albuminémie, la créatininémie ou la kaliémie. L’effet antihypertensif des deux schémas à base d’un ARA s’accompagnait de baisses concomitantes des taux plasmatiques d’ANP (220 à 127 pg/mL) et de BNP (492 à 324 pg/mL), et la variation de ces deux marqueurs était significative. À la lumière de ces résultats, les chercheurs estiment que les ARA sont sûrs et efficaces pour abaisser la TA chez des patients souffrant d’IRT en DPCA et qu’ils pourraient améliorer la dysfonction VG souvent présente chez ces patients.

Une autre étude importante rapportée par le Dr Yoshihiko Kanno, École de médecine Saitama, Iruma, Japon, était conçue pour déterminer si le traitement par un ARA pouvait prévenir ou réduire le risque de maladie CV chez des patients en hémodialyse. (Il est déjà bien établi que la dysfonction rénale est étroitement associée au risque de maladie CV et que la moindre anomalie rénale augmente le risque de maladie CV, d’atteinte des organes cibles et de mortalité.) En tout, 360 patients dont l’hémodialyse datait de trois à cinq ans ont été recrutés. La moitié a reçu aléatoirement un traitement par un ARA – valsartan, candésartan ou losartan – à des doses initiales 50 % plus faibles que les doses utilisées en Occident. Les 180 autres patients n’ont pas reçu de traitement par un ARA. La durée de la dialyse variait entre 12 et 16 heures par semaine dans l’ensemble du groupe, et le taux d’hémoglobine était maintenu à environ 10 g/dL. Après trois ans de traitement, le risque de survenue d’un événement CV – dont l’infarctus du myocarde, l’AVC et l’insuffisance cardiaque – était significativement moins élevé chez les patients qui avaient reçu un ARA que chez les témoins qui n’en avaient pas reçu, surtout parmi les patients diabétiques. Plus précisément, au terme de l’étude, 18 % des patients du groupe ARA avaient subi un événement CV mortel ou non mortel, par comparaison à 28 % des sujets de l’autre groupe.

La recherche présentée par le Dr Yudai Kitamura, Hôpital Minami-Tama, Tokyo, Japon, donne aussi à penser que les propriétés vasoprotectrices des ARA pourraient découler de l’effet de ces derniers sur la vélocité de l’onde de pouls et le taux de stromélysine-1, une métalloprotéase matricielle-3 (MMP-3). Après un an de traitement par le candésartan, les marqueurs sériques de la synthèse et de la dégradation de la matrice extracellulaire avaient varié de manière significative.

Les valeurs de la vélocité de l’onde de pouls avaient diminué de manière significative par rapport aux valeurs initiales, tandis que les taux de MMP-3 étaient significativement plus faibles qu’au départ. Les patients chez qui la vélocité de l’onde de pouls avait varié le plus étaient aussi ceux chez qui le taux de stromélysine-1 avait varié le plus.

«Certains voient la MMP-3 comme une sorte d’interrupteur maître de l’activation de la cascade des MMP, fait remarquer le Dr Kitamura, et les changements dans la synthèse et la dégradation de la matrice extracellulaire que nous avons observés après un an de traitement par un ARA pourraient contribuer à la diminution de la rigidité vasculaire et peut-être jouer un rôle dans les propriétés vasoprotectrices des ARA.»

Résumé

Les experts cherchent toujours à déterminer si l’inhibition du SRA confère une vasoprotection supplémentaire chez les patients à risque d’insuffisance rénale ou de progression de celle-ci. En réalité, le débat perd son intérêt, car la plupart des patients à risque élevé, et certainement tous les patients souffrant de diabète ou de néphropathie diabétique, ont généralement besoin de trois ou quatre antihypertenseurs pour atteindre les nouvelles valeurs cibles encore plus faibles. Comme ce sont des antihypertenseurs efficaces et bien tolérés, les inhibiteurs de l’ECA et les ARA sont des choix logiques à inclure dans toute stratégie antihypertensive à l’intention des patients chez qui la baisse de la TA doit être énergique, surtout si l’insuffisance rénale est avancée. La théorie voulant que des doses ultra-élevées d’un ARA accentuent les effets vasoprotecteurs des doses actuellement utilisées devra être explorée plus à fond, mais les premiers résultats – dont ceux que l’on a obtenus avec le candésartan – sont prometteurs.

Questions et réponses

Les questions et réponses qui suivent sont tirées de discussions avec le Dr Hans-Henrik Parving, Centre du diabète Steno, Gentofte, Danemark, durant le congrès.

Q : Les patients souffrant d’un diabète de type 1 et d’une néphropathie diabétique ont-ils le même pronostic selon qu’ils vivent en Europe ou aux États-Unis?

R : Non. En Amérique, la moitié des diabétiques de type 1 souffrant d’une néphropathie diabétique meurent dans les cinq ans suivant l’apparition de la néphropathie. Il s’agit donc d’une maladie maligne. En Europe, la survie des patients atteints d’un diabète de type 1 et d’une néphropathie diabétique est de 21 ans. Depuis 30 ans, grâce à une bonne maîtrise de la TA par les inhibiteurs du SRA, la survie a triplé.

Q : Les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA offrent-ils une maîtrise suffisante de l’insuffisance cardiaque, ou devrions-nous opter pour un blocage des récepteurs de l’aldostérone, auquel cas la protéinurie augmenterait et le TFG diminuerait?

R : Nous avons la chance d’avoir des données de l’étude CHARM (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)-Added qui portait sur des insuffisants cardiaques recevant à la fois un inhibiteur de l’ECA et un ARA. L’étude CHARM a montré – et c’est là une bonne nouvelle – que l’ajout d’un ARA s’était traduit par une prolongation de la survie et une diminution des hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque. L’ajout de l’ARA s’est donc révélé bénéfique.