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Un diagnostic et un traitement plus rapides des aspergilloses s’imposent

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 31e Symposium international sur les soins intensifs et la médecine d’urgence (ISICEM)

Bruxelles, Belgique / 22-25 mars 2011

Les divers outils permettant de diagnostiquer les mycoses se sont quelque peu améliorés. Ainsi, les signes radiologiques caractéristiques sont aujourd’hui mieux définis, et l’on sait mieux interpréter les dosages du galactomannane (GM) et du bêta-D-glucane (BDG) en fonction des particularités de l’hôte.

Effet du diagnostic tardif sur le taux de mortalité

On ne saurait affirmer la présence d’un agent fongique donné sans preuve histopathologique, mais on peut, en s’aidant à la fois des symptômes et des résultats des tests, faire passer le degré de certitude de possible à probable. Le diagnostic précoce est crucial dans l’aspergillose invasive (AI), mycose associée à un taux de mortalité élevé au service des soins intensifs (SSI) et dont la guérison clinique dépend fortement de la rapidité avec laquelle le traitement antifongique optimal est mis en place. «Le taux de mortalité associé aux aspergilloses dans les SSI est effarant», déclare le Dr Dirk Vogelaers, Service des maladies infectieuses, hôpital universitaire de Gand, Belgique. Pour étayer ses dires, il cite des études faisant état d’un taux de mortalité oscillant entre 60 et 90 % en cas d’AI prouvée ou probable traitée au SSI.

Il existe des traitements efficaces contre l’AI. Le problème, c’est plutôt que «des difficultés se posent à chaque étape du diagnostic, et elles retardent la mise en route du traitement», explique le Dr Vogelaers. Pour que ces infections connaissent une issue plus favorable, il faut assembler plus rapidement les signes et les symptômes afin de mettre en place un traitement de premier recours. «Souvent, les patients ne sont pas traités ou sont traités tardivement, et cette situation est en bonne partie responsable de la morbimortalité liée à cet agent pathogène», conclut le médecin.

Dans ce contexte, les cliniciens doivent inventorier les signes et les symptômes afin de pouvoir envisager l’amorce d’un traitement préemptif pendant qu’ils s’emploient à élever le degré de certitude du diagnostic de «possible» à «probable». En accélérant le recours à un traitement antifongique recommandé dans les lignes directrices, on pourrait fort bien améliorer l’issue de l’AI.

Dans plusieurs recommandations pour le traitement de l’AI, dont celles de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA), on privilégie actuellement le voriconazole en première intention. L’organisme attribue à cette recommandation un niveau de preuve A-1. Lors d’un essai multicentrique avec randomisation sur le traitement de l’AI par le voriconazole ou le désoxycholate d’amphotéricine B (seul autre antifongique homologué en première intention contre l’AI dans plusieurs pays), l’offensive thérapeutique a été couronnée de succès chez 52,8 % des sujets sous voriconazole et 31,6 % des sujets sous amphotéricine B. Bien que l’on n’ait pas calculé la probabilité relative (hazard ratio) de succès, les taux de survie à 12 semaines se sont chiffrés à 70,8 % et à 57,9 %, respectivement (HR 0,59; IC à 95 % : 0,4-0,88; p=0,02).

Les sujets étaient admissibles à cette étude s’ils souffraient d’une AI prouvée ou probable. L’AI était prouvée en présence d’un tableau clinique compatible avec cette infection, étayé par la culture positive d’un prélèvement provenant d’un site stérile, d’un organe atteint ou du liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA). L’AI était probable – c’est-à-dire que le diagnostic ne reposait pas sur une culture – en présence d’un tableau clinique compatible avec cette infection et de divers signes cliniques, tels qu’un halo ou un croissant gazeux pulmonaire caractéristique, visible à la tomodensitométrie (TDM), la présence de filaments mycéliens évocateurs de l’aspergillose dans le liquide du LBA ou des lésions trachéobronchiques visibles à la bronchoscopie avec prélèvement biopsique positif.

Ambiguïté diagnostique

Une AI prouvée simplifie la mise en route du traitement, mais plus souvent qu’autrement, c’est l’ambiguïté qui règne en maître, si bien que le clinicien doit recueillir de nombreux indices qui l’aiguilleront vers un diagnostic possible ou probable et lui permettront d’amorcer le traitement. Certains signes, tel le halo caractéristique visible à la TDM, sont assortis d’une bonne spécificité, mais ils ne sont malheureusement présents que chez une minorité de patients. Quant au dosage du BDG, composante de la paroi cellulaire du champignon, il est assorti d’une bonne sensibilité à l’égard de la mycose invasive, sans toutefois être spécifique de l’AI. Enfin, le GM, composante de la paroi cellulaire des espèces du genre Aspergillus, peut se révéler fort utile en présence de neutropénie, «mais sa valeur prédictive est très faible dans les populations non neutropéniques», fait observer le Dr Vogelaers.

Principaux facteurs de vulnérabilité de l’hôte

Le principal élément qui doit faire soupçonner une AI est la présence de facteurs de vulnérabilité chez l’hôte, particulièrement l’immunosuppression. Comme le fait remarquer le Dr Vogelaers, c’est la vulnérabilité particulière des patients hospitalisés au SSI qui explique que les spores fongiques, d’ordinaire éliminées des voies respiratoires chez le sujet sain, provoquent des infections invasives par colonisation. Toujours selon ce médecin, les principaux facteurs de vulnérabilité sont les suivants : polynucléaires neutrophiles <500 cellules/mm3, cancer hématologique ou tumeur solide traité par des agents cytotoxiques, corticothérapie équivalant à >20 mg/jour de prednisone ainsi qu’immunosuppression congénitale ou acquise. En pareil contexte, on peut porter un diagnostic d’AI pulmonaire probable sur la foi d’une anomalie radiologique, de la culture positive d’un prélèvement provenant des voies respiratoires inférieures et de signes évocateurs d’une mycose, par exemple une fièvre réfractaire aux antibiotiques, des douleurs thoraciques pleurétiques, une dyspnée ou une hémoptysie.

Ce sont là les caractéristiques décrivant le mieux le patient immunodéprimé, mais, insiste le Dr Vogelaers, on doit se livrer à une observation plus rigoureuse pour accélérer le diagnostic de l’AI dans les états critiques moins habituels, notamment en cas de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et de cirrhose du foie. Car le genre Aspergillus met en jeu le pronostic vital dans ces affections également, mais les biomarqueurs comme le GM ne sont généralement pas utiles ici. Aussi, devant des symptômes évocateurs d’une mycose, en particulier une fièvre réfractaire aux antibiotiques, on doit tout mettre en œuvre pour procéder à un examen histopathologique et à une culture qui permettront d’affirmer le diagnostic.

Amélioration de la survie grâce au traitement préemptif

Les patients qui développent une mycose secondaire à un état critique comme la MPOC ne représentent qu’une minorité des cas d’AI, mais il n’en demeure pas moins que le traitement préemptif pourrait, ici aussi, influer favorablement sur la survie. «Des données concluantes montrent qu’un plus grand nombre de patients survivent lorsqu’on amorce le traitement avant la confirmation microbiologique plutôt que d’attendre une culture mycologique positive», nous apprend le Dr Vogelaers, appuyant son propos sur une étude rétrospective reconnue qui comprend 289 cas d’AI colligés sur une période de 9 ans (Nivoix et al. Clin Infect Dis 2008; 47:1176-84). En effet, bien que certains facteurs aient été associés à une mortalité accrue dans cette étude (notamment cancer sous-jacent, aspergillose disséminée, atteinte rénale et transplantation), une analyse multivariée a révélé que le traitement préemptif guidé par les signes cliniques était un prédicteur de la survie. De plus, les auteurs de cette étude ont constaté que le taux de survie à une AI avait augmenté au cours des années ayant suivi l’arrivée du voriconazole. Selon les auteurs, il y a cohérence entre cette hausse de la survie par rapport aux années antérieures – lors desquelles l’amphotéricine B était le traitement le plus utilisé – et les résultats de l’essai avec randomisation lors duquel on a comparé ces deux agents.

Dans ses recommandations, l’IDSA va dans le sens de cette étude en prônant la mise en route d’un traitement antifongique préemptif en présence de forts soupçons d’AI. L’amphotéricine B n’est plus recommandée en premier recours, mais elle peut constituer une solution de rechange. L’agent de prédilection est donc le voriconazole, par voie intraveineuse ou orale. Le traitement doit durer au moins 6 semaines; cependant, on précise dans les recommandations que la durée de traitement optimale n’a pas encore été clairement définie et qu’un traitement beaucoup plus long pourrait être indiqué en terrain immunodéprimé. Chez les patients qui développent une AI pendant qu’ils sont soumis à un protocole thérapeutique, l’IDSA propose un traitement antifongique prophylactique avant la remise en place du traitement immunosuppresseur.

Cela dit, la difficulté ne réside pas dans le choix du traitement, mais bien dans l’élaboration d’un protocole de vigilance à l’égard des AI qui soit le plus efficace possible. Les critères devraient différer suivant les populations, avance le Dr Vogelaers. «Nous devons considérer la sensibilité et la spécificité de chaque composante diagnostique, au vu des particularités de l’hôte. Voilà qui résume bien le défi thérapeutique que pose l’AI.»

Résumé

Nous devons nous attendre à une progression des mycoses menaçant le pronostic vital dans les SSI en raison du recours plus fréquent aux traitements immunosuppresseurs dans la foulée d’interventions telles que les greffes de cellules souches et les transplantations. Dans ce contexte, nous devons améliorer nos protocoles afin de détecter rapidement les AI et de réduire ainsi le risque de mortalité. Or, prouver une AI prend du temps, et c’est pourquoi on préconise le traitement préemptif en présence de forts soupçons d’AI. Dans la plupart des recommandations reconnues, le voriconazole s’impose en première intention, que l’AI soit fortement soupçonnée ou prouvée. En demeurant à l’affût des cas où un traitement préemptif par cet agent serait indiqué, on pourrait faire un grand pas vers la réduction du taux de mortalité lié à cette infection.

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