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Vaccins adjuvantés et système immunitaire : vers une meilleure réponse au vaccin antigrippal chez le patient âgé

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 9e Conférence canadienne sur l’immunisation (CCI)

Québec, Québec / 5-8 décembre 2010

Les vaccins – qui agissent en stimulant l’immunité – viennent au deuxième rang, derrière l’eau potable, des interventions médicales les plus efficaces de l’histoire. Leur mode d’action est complexe, mais disons par souci de simplification qu’ils empruntent essentiellement deux voies pour amener le système immunitaire à protéger le patient : les anticorps et les mécanismes effecteurs dépendants des lymphocytes T. «Les anticorps, par exemple, peuvent empêcher un virus de trouver sa cible, c’est-à-dire un récepteur à la surface de la cellule, et de s’y fixer», explique le Dr Tobias Kollmann, Vaccine Evaluation Centre, University of British Columbia (UBC), Vancouver, «alors que les lymphocytes T produisent tout un cortège de cytokines qui amènent les cellules environnantes à engloutir les envahisseurs ou à injecter des granules mortels dans les cellules infectées».

Les adjuvants constituent un élément clé des vaccins, poursuit-il, parce qu’ils activent les principales cellules immunitaires. À défaut de cette activation, les cellules immunitaires ne peuvent pas protéger contre l’infection. Les tout premiers vaccins étaient fabriqués à partir de cellules entières; pensons par exemple au vaccin contre la coqueluche qui contenait des milliers de protéines. Au fil du temps, on a ramené à moins de 10 le nombre de composants des vaccins sous-unitaires, ce qui a eu pour effet d’atténuer les réactions locales et les effets indésirables systémiques, mais aussi de diminuer l’immunogénicité. «Il faut donc ajouter des adjuvants si l’on veut revenir à une immunogénicité optimale», précise le Dr Kollmann.

«D’abord et avant tout, on doit stimuler le système immunitaire inné, et les cellules dendritiques en particulier, car elles sont responsables de l’induction, de la qualité et de l’ampleur de l’immunité adaptative propre au vaccin. «Les adjuvants augmentent grandement les probabilités d’activation», explique le Dr Kollmann, du fait qu’ils favorisent l’induction et l’expression de molécules de costimulation et de cytokines. Les adjuvants accomplissent leur mission à l’aide de molécules senseurs innées qui sont à l’affût du danger, que ce dernier vienne de l’extérieur comme les agents infectieux ou de l’intérieur comme une atteinte cellulaire.

«C’est ce que ciblent les adjuvants, confirme le Dr Kollmann. «Ils activent les récepteurs innés qui reconnaissent les signaux de danger. L’activation de ces récepteurs simule les signaux de danger internes ou externes et influe sur l’effet protecteur final de la réponse immunitaire adaptative à la fois sur le plan quantitatif – en accélérant, en prolongeant ou en consolidant la protection – et sur le plan qualitatif – en déterminant le type spécifique de réponse immunitaire adaptative induite.»

Début et fin de vie

L’utilisation d’adjuvants est particulièrement importante chez les personnes âgées, leur système immunitaire ayant besoin d’être stimulé davantage pour donner lieu à une réponse protectrice. «Plus précisément, la réponse des cellules T s’atténue avec l’âge et c’est pourquoi on doit provoquer la réponse des lymphocytes T cytotoxiques qui tuent le virus», explique la Dre Janet McElhaney, professeure de médecine et titulaire de la chaire Allan M. McGavin sur la recherche en gériatrie, UBC. La prévention de l’influenza chez les personnes âgées est un bon exemple de mesures que l’on peut prendre pour préserver la santé des aînés. «L’influenza est LA maladie qu’il est le plus facile d’éviter par la vaccination chez les personnes âgées, et les programmes de vaccination génèrent en fait des économies dans cette population», souligne-t-elle.

Cela dit, l’influenza demeure une maladie grave chez les personnes âgées : 90 % des décès pour cause de grippe surviennent chez les personnes âgées, et à chaque décès imputable à la grippe correspondent trois ou quatre hospitalisations. L’incapacité qui découle d’un épisode grippal est aussi grave. Même parmi les patients qui vieillissent normalement, 80 % ont une maladie chronique sous-jacente et 50 % en ont deux ou plus. «Il est donc évident que cette population ne peut pas répondre au vaccin de la même façon que des patients plus jeunes», fait remarquer la Dre McElhaney. Ajoutez un épisode d’influenza à l’équation, «et une personne âgée peut se trouver fragilisée au point d’avoir besoin de soins à long terme», poursuit-elle. Si une personne âgée est hospitalisée à cause de la grippe, elle peut perdre chaque jour jusqu’à 5 % de sa force musculaire fonctionnelle, et la plupart des patients âgés qui doivent être hospitalisés à cause de la grippe ne s’en remettent jamais lorsqu’ils retournent à leur domicile.

Les causes principales de l’incapacité catastrophique – qui se définit par la perte d’au moins trois activités de la vie quotidienne en raison d’un épisode aigu unique – sont toutes associées à la grippe. «L’incapacité évitable par la vaccination» devient donc un objectif clé de la prise en charge des personnes âgées, et la vaccination permet de réduire au minimum le risque d’incapacité grave.

L’ennui avec les vaccins antigrippaux à virion fragmenté, c’est qu’ils sont efficaces à seulement 30-40 % pour prévenir la grippe (quoiqu’ils soient très efficaces pour prévenir l’hospitalisation, souligne la Dre McElhaney). «L’utilisation d’un vaccin antigrippal à virion fragmenté chez une personne âgée entraîne la présentation d’antigènes viraux aux cellules T auxiliaires, de sorte que l’on obtient une bonne réponse anticorps, mais la réponse des lymphocytes T cytotoxiques n’est pas très bien stimulée», explique-t-elle.

Vaccins plus efficaces

Pour être plus efficaces, les vaccins antigrippaux doivent cibler les cellules présentatrices d’antigène (cellules dendritiques) afin de mieux stimuler la réponse des lymphocytes T cytotoxiques. Au cours de ses propres recherches, la Dre McElhaney a démontré que le taux de granzyme B – produit par les lymphocytes T cytotoxiques et l’un des médiateurs clés de l’activité cytotoxique contre les cellules infectées par le virus – peut prédire la réponse au vaccin antigrippal. Par exemple, la probabilité de protection contre l’infection est meilleure chez les patients âgés dont le taux de granzyme B est élevé dans les cultures ex vivo de cellules mononucléées du sang périphérique que l’on stimule par le virus de l’influenza, comparativement aux patients dont le taux de granzyme B est plus faible. C’est donc dire que les patients âgés, qui sont moins susceptibles de bien répondre aux vaccins antigrippaux actuels, doivent recevoir les nouveaux vaccins qui génèrent une réponse plus robuste des lymphocytes T cytotoxiques et qui tuent le virus plus efficacement.

Par ailleurs, note la Dre McElhaney, comme l’infection «naturelle» par le virus de l’influenza est le «parfait» vaccin, «nous pouvons dire aux patients qui attrapent la grippe malgré la vaccination que s’ils n’avaient pas été vaccinés, la grippe les aurait rendus beaucoup plus malades et que l’année d’après, lorsqu’ils recevront le vaccin antigrippal, leur réponse immunitaire sera très bonne».

Résultats d’essais cliniques sur les vaccins

Pour prouver l’efficacité d’un vaccin, les essais cliniques doivent porter sur des milliers et des milliers de patients. Les essais comparatifs sur les vaccins reposent donc sur des paramètres de substitution de l’efficacité du vaccin, notamment la réponse anticorps.

Des expériences ayant démontré que le MF59 était le plus puissant des adjuvants pour les vaccins antigrippaux, Ansaldi et ses collaborateurs (Vaccine 2008;26:1525-9) ont comparé l’aptitude de deux vaccins sous-unitaires contre la grippe, l’un utilisant l’adjuvant MF59, l’autre sans adjuvant, à conférer à des personnes âgées une protection croisée contre quatre souches ayant muté par glissements antigéniques. Les deux vaccins contenaient la souche A/Wyoming/3/03(H3N2). Les chercheurs ont mesuré à la fois les anticorps neutralisants (NT) et les anticorps inhibant l’hémagglutination (IH). Comme le précisent les auteurs, la souche A/Panama/2007/99(H3N2) avait beaucoup circulé au cours des 5 années précédentes et avait été incluse dans les vaccins pendant 4 saisons d’affilée.

«Chez les sujets qui ont reçu le vaccin à adjuvant MF59, comparativement à ceux qui ont reçu le vaccin sans adjuvant, on a observé des moyennes géométriques des titres d’anticorps IH et NT post-vaccination significativement plus élevées de même qu’un taux de séroconversion significativement plus élevé contre la souche vaccinale (Wyo/03)». Cela dit, les taux de séroprotection étaient élevés (=96 %) pour les deux vaccins, ajoutent-ils. Dans le cas des souches ayant subi un glissement antigénique, «seul le vaccin à adjuvant MF59 a induit une réponse immunitaire substantielle», confirment les auteurs. Par ailleurs, l’apparition de souches qui, après glissements antigéniques, sont devenues très différentes de la souche vaccinale met en relief l’inaptitude relative des vaccins sans adjuvant à induire une réponse immunitaire efficace.

Des réponses immunitaires plus efficaces semblent aussi donner lieu à des bénéfices cliniques importants. Puig-Barbera et al. (Vaccine 2007;25:7313-21) ont réalisé trois études cas-témoin durant la saison grippale 2004-2005 dans trois districts sanitaires de Valence, en Espagne. Au total, 105 454 personnes âgées de plus de 64 ans ont reçu le vaccin antigrippal à adjuvant MF59. Durant la saison grippale, 159 patients ont été hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu (SCA), 148 pour un AVC et 242, pour une pneumonie.

«Après le début de la saison de l’influenza, le risque d’hospitalisation était significativement plus faible chez les vaccinés que chez les non-vaccinés», soulignent les chercheurs. En effet, le risque relatif d’hospitalisation pour cause de SCA a diminué de 11 % (odds ratio [OR]) 0,89) alors qu’il a diminué de 34 % et de 27 % (OR 0,66 et 0,73) dans le cas des hospitalisations pour cause d’AVC et de pneumonie. Des patients admis d’urgence pour une opération ou un trauma ont servi de témoins dans l’étude.

Fait important à souligner, on a démontré que l’ajout du MF59 n’avait pas perturbé le profil d’innocuité du vaccin antigrippal, lequel a été bien toléré dans tous les essais cliniques, réalisés tant chez des sujets âgés que chez des sujets plus jeunes.

Les vaccins antigrippaux à adjuvant MF59 sont largement utilisés dans un grand nombre de pays européens depuis 2000 et seront probablement commercialisés dans un avenir prochain au Canada.

Nota : Au moment de la mise sous presse, le vaccin à adjuvant MF59 contre la grippe saisonnière n’était pas commercialisé au Canada.

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