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This report is based on medical evidence presented at sanctioned medical congress, from peer reviewed literature or opinion provided by a qualified healthcare practitioner. The consumption of the information contained within this report is intended for qualified Canadian healthcare practitioners only.

MEDICAL FRONTIERS - Options X for the Control of Influenza (ISIRV 2019)

Singapur / 28 de agosto – 1 de septiembre de 2019

Singapur – Si hablamos de la siguiente pandemia de gripe, “la cuestión no es si la habrá, sino cuándo,” según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su Estrategia Mundial contra la Gripe 2019–2030. A pesar de siete décadas de avances en la investigación sobre la gripe, siguen existiendo barreras sustanciales para la prevención de esta devastadora amenaza sanitaria mundial. Las posibles soluciones deben superar muchas fronteras. Options X for the Control of Influenza, la mayor reunión mundial sobre la gripe, supuso una colaboración trans-disciplinaria única en la que se aprovechó la interconectividad de la investigación sobre la gripe estacional y la pandémica. Orador tras orador dijeron que la excelencia en los conocimientos científicos de la gripe estacional supone una base sólida para prepararse ante una pandemia. El punto clave de interés durante la reunión estuvo en las vacunas y la urgente necesidad de mejorar la eficacia, acelerar la producción, aumentar el uso y ampliar las opciones para las personas vulnerables. Algunos temas candentes, tratados en más de 50 presentaciones y posters, incluyeron una avalancha de datos sobre el rendimiento de las vacunas no basadas en huevos y nuevos datos clínicos tranquilizadores sobre planteamientos avanzados como las vacunas con adyuvantes y las vacunas a dosis altas.

Principal director médico: Dr. Léna Coïc, Montreal, Quebec

“En gran parte del mundo, la vacuna de la gripe estacional no se contempla como un problema importante …solo las pandemias se consideran un problema,” dijo en su discurso de apertura el Dr. Martin Friede, de la OMS. “Pero es casi imposible prepararse para una pandemia sin tener una buena preparación contra la gripe estacional.” Una pieza clave de la preparación para una pandemia es la necesidad de mejorar las vacunas actuales de la gripe, indicó, citando la Estrategia Mundial contra la Gripe 2019-30 de la OMS, que exige vacunas que aporten una protección mejor, más amplia y más larga y menor tiempo de fabricación. “¿Por qué seguimos consiguiendo sólo el 50% [de eficacia]?, ¿Por qué es tan corta la duración?,” dijo el Dr. Friede.

La falsa dicotomía entre los esfuerzos estacionales y pandémicos fue también el tema de la Profesora Kanta Subbarao, Directora del Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Australia. “No deberíamos olvidar que una epidemia grave puede causar tanto impacto como una pandemia,” dijo, citando la temporada 2017-18 de la gripe, que “causó casi tanta enfermedad gripal como la pandemia de 2009 [H1N1].”

El Dr. Dan Jernigan, de los Centers for Disease Control (CDC) de EE.UU., animó a los fabricantes a seguir invirtiendo en nuevas tecnologías de vacunas. Señaló que un aumento del 5% en la efectividad de la vacuna podría prevenir la enfermedad en 1 millón de personas y evitar 25.000 hospitalizaciones en EE.UU. (véase la Figura 1). “Supone una cantidad importante de enfermedad que podría prevenirse con un aumento bastante modesto de la efectividad de la vacuna,” indicó.

Figura 1. 

Los nuevos avances en las tecnologías de las vacunas fueron un punto de interés fundamental en Options X.  Más de 40 presentaciones y pósteres exploraron estrategias en las que no se usa huevo, como las vacunas basadas en células y las recombinantes y el uso de adyuvantes y formulaciones de dosis altas para aumentar la efectividad de las vacunas en poblaciones vulnerables. Varios equipos de investigación presentaron también nuevas estrategias para mejorar la aceptación y el uso de las vacunas. Este informe se centra en estos aspectos del Options X.

Vacunas no basadas en huevo

“Nos encanta el huevo; el huevo ha hecho un gran trabajo, pero tenemos que  seguir adelante y conseguir algo que sea seguro y eficaz,” dijo la Dra. Catherine Moore, investigadora clínica especialista del Servicio de Salud Pública de Gales, Reino Unido, en una entrevista (véanse las P y R).

La primera vacuna basada en células, aprobada por la FDA de EE.UU. en 2017, iba dirigida a H3N2. El año 2019, se disponía de vacunas basadas en células contra las cuatro cepas y ya estaban aprobadas en varios países. No es una sorpresa que las comparaciones de los entornos basados en células y basados en huevo fueran un foco animado de discusión durante el Options X.

Un póster trataba de las respuestas serológicas a la cepa H3N2 A/Hong Kong/4801/2014 (HK 14) en 244 niños de Gambia después de la inmunización. El Dr. Ruthiran Kugathasan, del Imperial College de Londres et al., observaron que las respuestas en IgA en la mucosa nasal a los virus cultivados en células fueron iguales o mayores que las observadas frente a HK14 adaptado al huevo. Los autores concluyeron que “se necesitan más datos de eficacia de A(H3N2) en niños jóvenes que reciben vacunas de gripe vivas atenuadas, dado el patrón observado de respuestas de anticuerpos en el suero y en las mucosas.”

Ampliando la perspectiva, un equipo de Seqirus, dirigido por el Dr. Sankarasubramanian Rajaram, presentó en un póster la actualización de un análisis retrospectivo de datos disponibles públicamente del Worldwide Influenza Centre, Londres, para las temporadas de gripe de 2013-18. El grupo había hecho públicos previamente datos que demostraban que el H3N2 circulante era antigénicamente más similar a los virus de referencia derivados de células que a los derivados de huevo. El póster en Options X trataba de las cepas de estirpe B/Victoria (BVic) y B/Yamagata  (BYam). Como se esperaba, como los virus BVic se parecen mucho a las cepas de H3N2, el BVic circulante fue más similar antigénicamente a las cepas derivadas de células que a las derivadas de huevo. Se observó un patrón menos discernible con BYam.

En varios pósteres se examinó el impacto de las vacunas basadas en células en el mundo real. Van Hung Nguyen,  de VHN Consulting Inc., colaboró con clínicos en el Reino Unido y en España para evaluar la rentabilidad de las vacunas tetravalentes de la gripe basadas en células y basadas en huevo (QIVc y QIVe) durante la temporada 2017-18. Las vacunas de células fueron más rentables y redujeron la carga de la enfermedad en ambos países. En adultos del Reino Unido, por ejemplo, QIVc “podría reducir, en promedio, 158.300 casos de gripe sintomática, 18.300 visitas ambulatorias, 410 hospitalizaciones y 66 muertes.” En Canadá, Van Hung Nguyen et al. realizaron un análisis de modelización de la eficacia de la vacuna usando datos de las temporadas 2011–18. El análisis predijo que QIVc sería un 18%, 26% y 10% más eficaz que QIVe en niños, adultos y personas mayores de 65 años, respectivamente, en el contexto canadiense. Ambos estudios fueron promovidos por Seqirus.

Las presentaciones sobre vacunas recombinantes para la gripe estacional se centraron en gran medida en las actualizaciones de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, la empresa desarrolladora Novavax, de EE.UU., presentó los resultados de siete formulaciones experimentales diferentes de su vacuna tetravalente de nanopartículas de hemaglutinina estacional recombinante (qNIV) con saponina adyuvante (Matrix-M1). El día 28, tres de las vacunas recombinantes de Novavax indujeron títulos 17–48% mayores de HAI que Fluzone.

Velocidad de fabricación

La velocidad de fabricación es un punto a favor de las vacunas basadas en células, especialmente en el contexto de una pandemia, indicó la Profesora Subbarao en su discurso de apertura. La producción mediante huevo es “una tarea logísticamente muy exigente,” señaló y recordó a su audiencia que el 95% de las vacunas aprobadas actualmente están basadas en el huevo.

El Prof. Steven Riley y su equipo del Imperial College, de Londres, presentaron un póster que recordó a los delegados que “se espera de la tecnología y la capacidad de producción existentes que fabriquen 400 millones de dosis tras un periodo de 180 días.” El equipo del Imperial College modeló una pandemia de gripe moderadamente grave y calculó que podrían evitarse aproximadamente 400.000 muertes si el retraso en la producción se redujera de 180 a 90 días y más de 600.000 muertes si la producción comenzara en 7 días.

Durante el OPTIONS X, varios investigadores presentaron puestas al día sobre la aceleración de la producción de vacunas basada en células. Un póster de Seqirus informó a los delegados sobre su sistema a gran escala, de alto rendimiento, basado en células Madine-Darby Canine Kidney (MDCK) y las “tablas de clasificación” de rendimiento en hemaglutinina (HA) para cada uno de los virus de la gripe. Hasta el momento, las cepas B fueron las de mayor rendimiento, seguidas por las cepas H3N2 y las cepas H1N1 (el mínimo). La Dra. Tsai-Chuang Weng, del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas y Vacunología de Taiwán, presentó un póster que mostraba un aumento de la productividad de las vacunas basadas en células MDCK usando una línea celular suspendida. El interés para el equipo taiwanés está ahora en la escalabilidad de la tecnología, porque los títulos máximos de HA de H7N9 cayeron cuando el proceso se pasó de un biorreactor de 5 litros a uno de 50 litros.

Vacunas de la gripe para poblaciones vulnerables

Los adultos ancianos soportan una carga desproporcionada de la gripe, dijo la Dra. Melissa Andrew, profesora asociada de medicina geriátrica en la Dalhousie University de Canadá, durante una ponencia en el OPTIONS X. Presentó los datos de la red Serious Outcomes Surveillance (SOS) de Canadá. “El objetivo real de la red es medir el éxito de la vacuna en adultos ancianos,” señaló la Dra. Andrew. Durante la temporada de gripe 2017-18 de Canadá, el 76% de las hospitalizaciones por gripe se produjeron en mayores de 65 años; sin embargo, la efectividad de la gripe disminuye con la debilidad, más que con la edad avanzada por sí misma, indicó. La hospitalización por gripe desencadena un deterioro funcional drástico en muchos adultos ancianos y el 5% nunca se recuperan de ello. Varios países, como Canadá y Australia, tienen vacunas de gripe trivalentes a dosis altas y vacunas con adyuvante (aTIV) disponibles para adultos ancianos.  Las vacunas con adyuvante y las vacunas de dosis altas aparecieron en 30 pósteres y presentaciones y fueron un punto de intenso interés en el OPTIONS X.

Por ejemplo, se presentaron los últimos resultados de un gran estudio prospectivo, multicéntrico, de eficacia, de una vacuna experimental tetravalente con MF59 como adyuvante (aQIV), realizado en 12 países en dos temporadas consecutivas de gripe– 2016-2017 en el hemisferio norte y 2017 en el hemisferio sur.  En el estudio, con 6.790 adultos mayores de 65 años, se compararon la eficacia de aQIV con la de un comparador de vacuna no gripal (Boostrix) frente a cualquier gripe confirmada por RCP.   Los casos se identificaron de acuerdo con diferentes definiciones de enfermedad de tipo gripal [ETG].  Con la definición de ETG del protocolo, se demostró una eficacia de la vacuna de alrededor del 20%, un resultado no significativo.  Sin embargo, como la definición de ETG incluía mayores niveles de fiebre en las definiciones de los CDC y la OMS, con este criterio, la eficacia aumentó al 51%, alcanzando la significación estadística (véase la Tabla 1).  El Dr. Jonathan Edelman, que presentó los datos, señaló que estos resultados de eficacia se alcanzaron a pesar de una temporada de H3N2 con una discordancia del 93%.

Tabla 1.

Otros estudios de comparación directa incluyeron dos análisis retrospectivos de datos de facturas sanitarias en EE.UU. en los que se compararon Fluzone a dosis altas [HD], Fluad [aTIV] y QIV.  El primer estudio de Sanofi Pasteur demostró una reducción del 12% de todas las hospitalizaciones respiratorias a favor de HD respecto a aTIV y generó un animado debate después de la presentación acerca de la metodología empleada.  El segundo conjunto de estudios de Seqirus se realizó usando metodologías coherentes con estudios recientes de los CDC de EEUU sobre la eficacia de la vacuna de la gripe en bases de datos de facturas sanitarias en EE.UU.. En estos análisis, aTIV fue más eficaz que QIV y HD para reducir las visitas a consulta relacionadas con la gripe, 36,3% y 16,6%, respectivamente.  Con respecto a la reducción de las hospitalizaciones y visitas a urgencias relacionadas con la gripe, aTIV fue un 8,6% más eficaz en comparación con QIV, sin diferencia en comparación con HD.  Al evaluar las hospitalizaciones relacionadas con el aparato respiratorio y el cardiovascular, aTIV fue más eficaz para prevenir otros encuentros hospitalarios respiratorios en comparación con QIV (4,0%) y HD (2,4%). No se observaron diferencias estadísticas entre aTIV y HD en la reducción de otros acontecimientos cardiorrespiratorios graves u hospitalizaciones por todas las causas.

Seqirus presentó un póster con los resultados de un ECA de fase 3, a doble ciego, que comparaba su aQIV experimental con su aTIV aprobado en EE.UU. El estudio, con 1.778 personas mayores de 65 años, demostró que la adición de la segunda cepa B en el aQIV no afectó adversamente a la respuesta inmunitaria frente a las otras cepas.

Otros investigadores presentaron pósteres con comparaciones entre la inmunogenicidad de vacunas con y sin adyuvante. Athena Pui Yee Li et al., de la Universidad de Hong Kong,  compararon vacuna inactivada a dosis estándar (IIV), vacuna con MF59 adyuvante, HA a dosis altas y HA recombinante en adultos ancianos en Hong Kong. Los autores observaron que, aunque los títulos de HA fueron similares con las cuatro vacunas, los anticuerpos de la vacuna con adyuvante se unieron a la diana con mayor avidez y se indujeron mayores niveles de anticuerpos de alta avidez, “por lo que los niveles de anticuerpo pueden no ser necesariamente diferentes pero la vacuna con adyuvante tiene anticuerpos de mejor calidad que pueden unirse a su diana con mayor fuerza,” explicó Pui Yee Lee. Observaron también que los niveles de linfocitos T colaboradores foliculares tuvieron una buena correlación con las respuestas de anticuerpos en las vacunas con adyuvante y a dosis altas, pero no en la vacuna de dosis estándar. “Por tanto, parece que las vacunas de dosis altas y con adyuvante están superando esta inmunosenescencia en los ancianos,” concluyó Pui Yee Lee.

El Prof. Robert Booy, del National Centre for Immunisation Research and Surveillance (NCIRS) de Australia, recordó a los delegados durante un simposio que los niños son también vulnerables en la temporada de gripe. A diferencia de lo que ocurre en otras infecciones, la mitad de todas las infecciones de la gripe en niños menores de cinco años se produce en niños sanos y, en este grupo, una de cada ocho hospitalizaciones termina en la muerte. Durante el mismo evento promovido por GSK, la Dra. Halima Tahrat presentó los resultados del ensayo de fase 3 de una vacuna de la gripe tetravalente inactivada de GSK (D-QIV) estudiada en 12.018 niños de 6-35 meses, cuyos primeros resultados salieron el año pasado. La eficacia de la vacuna fue del 50% para cualquier gripe y del 63% para la gripe moderada a grave.

Seqirus presentó información actualizada sobre el ensayo pediátrico fundamental de su aQIV comparada con Fluzone. Para evaluar la efectividad de la revacunación con aQIV, se revacunaron 1.208 niños del estudio original el año siguiente. “La conclusión es que sí, puede usarse la vacuna con MF59 adyuvante para la revacunación y es mejor que la vacuna sin adyuvante,” dijo el autor, el Prof. Timo Vesikari de la Universidad de Tampere, Finlandia. “Los resultados respaldan el uso de una vacuna tetravalente con adyuvante para la vacunación anual de niños pequeños.” 

Preguntas y respuestas

Preguntas y respuestas con la Dra. Catherine Moore, investigadora clínica especializada del Servicio Público de Salud de Gales, Reino Unido, y la Dra. Nusrat Homaira, profesora y epidemióloga respiratoria en la University of New South Wales, Australia.

P: Es conocida la deriva genética continuada tanto de H1N1 como de H3N2 en poblaciones humanas. ¿Por qué preocupa la mutagénesis basada en el huevo?

Dra. Catherine Moore: Se trata de una discordancia causada por el hombre. Esencialmente, estás tomando un virus humano, que ha evolucionado con los seres humanos y lo pones en un sistema aviario para permitirle que se propague. Lo que esperamos es que no afecte al lugar de unión antigénico durante esa propagación. Sin embargo, ahora estamos viendo cambios en el lugar antigénico, especialmente en H3N2.

P: ¿Qué implicaciones clínicas tiene?

Dra. Catherine Moore: Estamos muy desanimados al ver los datos de EV [eficacia de la vacuna]; básicamente, en el H3N2 de las últimas temporadas, no ha funcionado nada en absoluto.

P: ¿Cómo se sintió al ver los datos sobre vacunas basadas en células?

Dra. Catherine Moore: Cuando le das a alguien una vacuna basada en células, la respuesta inmunitaria es mucho más parecida a la que causa el virus que está circulando, por lo que es muy esperanzador. Estoy muy contenta de ver este resultado.

P: ¿Por qué hicieron un estudio sobre la aceptación de las vacunas en niños?

Dra. Nusrat Homaira: La hospitalización por gripe en niños con enfermedades pulmonares crónicas es cuatro veces mayor que en niños sin enfermedades pulmonares. Sin embargo, el consumo de las vacunas en este grupo es de solo el 30 al 40%, a pesar de que Australia es un país desarrollado en el que se recomienda la vacuna y es gratuita para ellos.

P: ¿Cuáles fueron las barreras a la aceptación de la vacuna en estos niños de alto riesgo?

Dra. Nusrat Homaira: Si los niños acuden a la clínica [del Sydney Children’s Hospital] durante la temporada de la gripe, se les ofrece la vacuna, pero si no es la temporada de la gripe, cuando el personal sólo la recomienda. No se les envía ningún recordatorio sistemático durante la temporada de la gripe.

P: ¿Qué hicieron y cuáles fueron los resultados de su estudio piloto?

Dra. Nusrat Homaira: Enviamos al grupo de intervención [n=23] recordatorios automatizados, mediante mensajes de texto personalizados, para animar a la vacunación. El grupo de control [n=23] no recibió recordatorios. Fue un estudio piloto, sin potencia para mostrar una diferencia significativa, pero la diferencia en el consumo de la vacuna fue del 61% frente al 91% – un aumento absoluto del 30%. Esperábamos algún aumento, pero el que vimos fue enorme.

P: ¿Cómo podría esto cambiar la práctica?

Dra. Nusrat Homaira:Nuestra conclusión es que esto podría incorporarse fácilmente a la asistencia clínica habitual, especialmente en países con ingresos altos y clínicas especializadas, pero con la tecnología de teléfonos inteligentes, podría replicarse en cualquier lugar. Fue muy barato. Enviar mensajes de texto dos veces al mes durante cinco meses solo cuesta 800 AU$ más 40–50 AU$ por niño para la vacuna. Compárelo con 9.000–10.000 AU$ por la hospitalización.