Comptes rendus

Nouvelles options dans la prophylaxie des thrombo-embolies veineuses en contexte chirurgical
Vers l’amélioration du traitement des enfants atteints du TDAH

À la recherche du traitement anti-TNF optimal dans la PR / Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et inhibition du TNF

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

ABSTRACTS in PERSPECTIVE fondée sur des communications présentées à la 72e Assemblée annuelle de l’American College of Rheumatology

San Francisco, Californie / 24-29 octobre 2008

COMMENTAIRE ÉDITORIAL :

Majed M. Khraishi, MD, FRCPC

Directeur médical (rhumatologie), Nexus Clinical Research, Professeur titulaire de médecine, Memorial University of Newfoundland, St. John’s (Terre-Neuve)

À LA RECHERCHE DU TRAITEMENT ANTI-TNF OPTIMAL DANS LA PR

Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFa) ont profondément modifié le paysage du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). En un peu plus de dix ans, ils sont passés du statut de modalité de dernier recours à celui d’éventuelle option de première intention dans les formes débutantes de la maladie.

Le succès clinique des anti-TNFa contribue au dynamisme de la recherche-développement dans ce domaine, des travaux étant menés tant pour optimiser l’utilisation des agents actuels que pour mettre au point des molécules susceptibles d’offrir plus d’avantages que les options existantes. Dernier-né des anti-TNFa, le golimumab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain administré en injection sous-cutanée une fois par mois, ce qui simplifie considérablement le schéma de traitement. C’est également le premier anti-TNF ayant fait la preuve dans un essai comparatif randomisé que l’on peut traiter avec succès par un autre anti-TNF les patients atteints de PR déjà exposés à ces agents. Des études présentées au congrès ont démontré son efficacité chez une population de patients polyarthritiques très diverse, y compris des sujets n’ayant jamais reçu de méthotrexate (MTX) et d’autres dont la PR était réfractaire au MTX. Les études rapportées ont également objectivé la bonne tolérabilité du golimumab, aucune nouvelle donnée préoccupante n’ayant été signalée quant à l’innocuité.

Les efforts pour découvrir d’éventuels biomarqueurs de la réussite du traitement par les anti-TNFa, dont il a également été question au congrès, ont permis de mieux comprendre les composés actuellement à notre disposition et de renforcer les preuves à l’appui de leur utilisation dans la PR.

Nouvelle tentative de traitement par un autre anti-TNF

Dans la pratique clinique, il est monnaie courante de prescrire un nouvel anti-TNFa à des patients atteints de PR ayant déjà reçu un agent de cette classe. Cela dit, le bien-fondé de cette stratégie n’a jamais été exhaustivement évalué dans un essai comparatif randomisé. Le Dr Josef Smolen, École de médecine de Vienne, Autriche, a présenté les données d’une étude sur 461 patients déjà exposés aux anti-TNFa qui ont été randomisés en vue de recevoir un placebo ou le golimumab à 50 mg ou à 100 mg toutes les 4 semaines. Les patients qui, au moment de leur admission, recevaient un agent de rémission non biologique ont poursuivi ce traitement. Dans 60 % des cas, la raison de l’abandon de l’anti-TNF antérieur était le manque d’efficacité. Les deux tiers des patients avaient déjà reçu un seul autre anti-TNFa, 25 % en avaient déjà reçu deux, et 9 % en avaient déjà reçu trois. Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint le critère ACR 20 après 14 semaines. La proportion de patients qui y sont parvenus était significativement plus élevée dans les groupes golimumab (35,3 % pour la dose de 50 mg et 37,9 % pour la dose de 100 mg vs 18,1 % pour le placebo, p<0,001). L’amélioration observée s’est maintenue jusqu’au terme de la 24e semaine (34 % et 43,8 % vs 16,8 %, p<0,001). Les deux doses de golimumab ont également été associées à une amélioration plus marquée du score DAS 28 (activité de la maladie) à 14 et à 24 semaines de même que du score HAQ (Health Assessment Questionnaire) à 24 semaines (p<0,001 pour toutes les comparaisons). La fréquence et la sévérité des effets indésirables n’ont pas différé de manière appréciable d’un groupe à l’autre.

Formes réfractaires au MTX

Avant l’avènement des anti-TNFa, le MTX était considéré, un peu par défaut, comme le traitement le plus efficace de la PR. Bien qu’efficace, le MTX ne permet pas d’obtenir ou de maintenir une réponse adéquate chez une proportion substantielle de patients. Le Dr Edward Keystone, University of Toronto, Ontario, a rapporté les résultats d’une étude qui attestent la supériorité de l’association MTX-golimumab sur le MTX en monothérapie. Les 444 patients de l’étude ont été randomisés dans quatre groupes de traitement : MTX seul, golimumab à 100 mg seul, ou MTX plus golimumab à 50 ou 100 mg. Après seulement 14 semaines, les schémas bithérapie ont été associés à un bénéfice significativement plus important que le MTX seul quant à la réponse ACR (20, 50 et 70), au score HAQ et à la réponse et à la rémission définies par le score DAS 28.

Effet du traitement sur la fatigue et la capacité fonctionnelle physique

La PR peut entraîner une fatigue importante et retentir lourdement sur la capacité fonctionnelle physique, deux menaces qui importent au patient. L’analyse d’une autre étude sur le golimumab administré à des patients déjà exposés aux anti-TNF a montré que le nouvel anti-TNFa avait atténué significativement la fatigue et la gêne fonctionnelle signalées par les patients. Présentée par le Dr Jonathan Kay, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, l’étude regroupait 459 patients atteints d’une PR active qui ont été randomisés de façon à recevoir mensuellement un placebo ou le golimumab à 50 mg ou à 100 mg. Le paramètre d’évaluation principal était la variation de la capacité fonctionnelle physique et de la fatigue après 24 semaines, évaluées à l’aide d’échelles validées. Le score HAQ a diminué de 0,05 dans le groupe placebo comparativement à une réduction de 0,25 dans le groupe 50 mg et de 0,38 dans le groupe 100 mg (p<0,001). De plus, la proportion de patients chez qui le score HAQ a diminué d’au moins 0,25 (seuil de signification clinique) était significativement plus élevée dans les groupes golimumab à 50 mg et à 100 mg (50,3 % et 53,6 %, respectivement) que dans le groupe placebo (34,2 %). Cette différence était également significative pour les deux doses de golimumab mises ensemble (51,9 %, p<0,001). L’anti-TNFa s’est aussi révélé supérieur quant au score sur l’échelle FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Le placebo a été associé à une amélioration moyenne de 3,0 points du score FACIT-F à 24 semaines vs 6,0 pour le golimumab à 50 mg (p<0,05) et 7,5 pour le golimumab à 100 mg (p<0,001). Selon une analyse provisoire, la différence entre les groupes était déjà statistiquement significative à 14 semaines (p<0,001).

À la recherche de biomarqueurs prédictifs de l’issue du traitement

La découverte de biomarqueurs positifs et négatifs de l’issue du traitement serait utile au clinicien comme au patient, évitant éventuellement au premier des tâtonnements infructueux dans la conduite du traitement et épargnant au second la douleur et l’invalidité persistantes découlant de l’inadéquation du traitement. L’adaptation prompte du traitement épargnerait en outre les frais associés à l’essai d’un médicament voué à l’échec chez un patient donné. C’est dans cette optique que l’on a étudié les profils d’expression protéique de plus de 100 protéines de phase aiguë, marqueurs de l’inflammation et autres biomarqueurs. Les échantillons de sérum analysés provenaient des sujets d’un essai clinique randomisé qui étaient atteints d’une PR débutante et avaient été randomisés dans quatre groupes de traitement : MTX plus placebo, golimumab plus placebo, ou MTX plus golimumab administré à deux doses distinctes (50 mg et 100 mg). On a noté une variation significative du taux de certains marqueurs après seulement quatre semaines de traitement. Les données sur les marqueurs ont été comparées aux données sur la réponse en vue de l’individualisation d’éventuels prédicteurs de la réponse. Une association significative a été relevée entre plus d’une douzaine de marqueurs et les données à 14 semaines quant à la réponse ACR 20, à la réponse ACR 50 et au score DAS 28. Les marqueurs qui sont apparus comme les plus fortement corrélés à la réponse étaient le taux du facteur von Willebrand et de la pyridinoline.

Variants du TNF prédictifs de la réponse au traitement

Dans le contexte de la PR, on s’est beaucoup intéressé à un polymorphisme à nucléotide unique situé dans le promoteur du gène du TNFa humain : le variant G/A en position -308. Malheureusement, les études menées jusqu’à présent portaient sur des effectifs trop restreints pour apporter des preuves concluantes de la valeur prédictive de ce polymorphisme vis-à-vis de la réponse au traitement par un anti-TNF. Une première étude exhaustive de l’influence du variant sur la réponse au traitement par un anti-TNF chez les patients atteints de PR a cependant été effectuée sous forme de méta-analyse par le Dr Darren D. O’Rielly, Memorial University of Newfoundland, St. John’s, Terre-Neuve. Cette méta-analyse de neuf études publiées regroupait au total 692 patients, dont 179 étaient porteurs du génotype G/A ou A/A. Comparativement au génotype homozygote G/G, ces derniers génotypes étaient associés à une probabilité plus faible de réponse au traitement par un anti-TNF, la réponse ayant été déterminée d’après les critères ACR 20 et DAS 28. Chez les patients porteurs du génotype G/G, le taux de réponse globale était de 80 % vs 66 % dans les groupes combinés des génotypes G/A et A/A. Le risque relatif approché (odds ratio) de la survenue d’une réponse chez les porteurs de l’allèle A se chiffrait à 0,43 (0,28, 0,68).

Efficacité selon la sévérité de la maladie

Les essais cliniques randomisés sur les anti-TNF employés dans le traitement de la PR comportent invariablement des critères d’exclusion. Dans la pratique clinique, cependant, les anti-TNFa sont prescrits chez un plus large éventail de patients, dont un grand nombre présentent une PR peu active. L’efficacité des anti-TNFa considérée en fonction de divers degrés de sévérité de la PR n’avait pas encore été véritablement explorée. Le Dr Jeffrey Greenberg, New York University, New York, a fait état des résultats d’une étude rétrospective dans laquelle on a justement comparé l’issue du traitement par des anti-TNF en fonction du niveau d’activité élevé ou modéré de la maladie que présentaient les sujets. L’analyse incluait 437 patients inscrits dans un vaste registre de la PR. Le suivi des patients s’étendait sur cinq à 10 mois après la mise en route du traitement, et l’activité de la maladie était déterminée d’après les critères CDAI (Clinical Disease Activity Index). Les paramètres d’évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission, la proportion de patients ayant atteint un faible niveau d’activité de la maladie (critère LDAS, pour low disease activity state) et la proportion de patients ayant obtenu une réponse selon les critères ACR 20 et ACR 50 modifiés. Les données non corrigées étaient similaires quel que soit le niveau d’activité de la maladie, sauf au chapitre du critère LDAS, qu’une proportion plus élevée de patients ont atteint parmi les sujets dont la maladie était modérément active. Une analyse de sensibilité comprenant un sous-groupe de 134 patients a mis en évidence des résultats similaires lorsqu’on utilisait différentes définitions de la rémission et d’autres paramètres. Les données de cette étude font la preuve que les résultats du traitement par les anti-TNF dans la pratique clinique se comparent à ceux qui sont observés au cours des essais cliniques et que ces agents procurent des bénéfices similaires dans les PR modérées et sévères.

Nota : Au moment de la mise sous presse, le golimumab n’étaitpas commercialisé au Canada.

COMMENTAIRE ÉDITORIAL :

Edward C. Keystone, MD, FRCPC

Directeur, The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease Directeur, Division des traitements antiarthritiques de pointe, Président, Consortium canadien de recherche en rhumatologie Consultant en rhumatologie UHN-Mount Sinai Hospital, Professeur titulaire de médecine, University of Toronto Toronto (Ontario)

PSORIATIC ARTHRITIS, ANKYLOSING SPONDYLITIS AND TNF INHIBITION

Depuis leur entrée en scène, voilà maintenant plus de dix ans, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFa) jouent un rôle grandissant dans l’arsenal antirhumatismal. Ainsi, on fait maintenant appel à ces agents pour traiter le rhumatisme psoriasique (RP) et la spondylarthrite ankylosante (SA), affections qui peuvent être aussi invalidantes que la polyarthrite rhumatoïde (PR) sur les plans physique et émotionnel.

On estime que la prévalence du RP chez les patients atteints de psoriasis se situe entre 6 et 39 %. Selon l’enquête américaine Psoriasis Foundation 2001 Benchmark Survey, elle atteindrait 23 % dans cette population.

Le diagnostic différentiel du RP peut représenter un défi clinique majeur étant donné les nombreux points de recoupement entre son tableau clinique et celui de diverses autres affections, telles la PR, les arthrites réactionnelles, la SA et les maladies inflammatoires de l’intestin (MII). L’établissement du diagnostic peut encore être compliqué du fait de la coexistence d’affections rhumatologiques, comme l’arthrose, les rhumatismes des tissus mous et l’arthrite septique. Qui plus est, des études ont mis en évidence une prévalence accrue du psoriasis parmi les sujets atteints d’une MII ou de SA.

Le traitement du RP a traditionnellement reposé sur les agents de rémission classiques, en particulier le méthotrexate et la cyclosporine. Plus récemment, plusieurs anti-TNFa ont été approuvés dans cette indication.

Dernier-né des anti-TNFa, le golimumab s’est révélé efficace contre le RP et pourrait présenter plusieurs avantages dans la pratique clinique. Administré en injection sous-cutanée une fois par mois, ce composé neutralise à la fois la forme soluble et la forme membranaire du TNF. En outre, il s’agit du seul anti-TNF dont l’efficacité chez des patients ayant déjà reçu un ou plusieurs anti-TNFa a été démontrée dans un essai clinique randomisé.

La SA est l’un des principaux sous-types de troubles inflammatoires chroniques regroupés sous le nom de spondylarthropathies. Elle touche surtout les articulations sacro-iliaques et le squelette axial. Ses principales caractéristiques cliniques sont les dorsalgies, l’inflammation touchant différentes localisations du squelette axial, les arthrites périphériques, les enthésites et l’uvéite antérieure.

Les anti-TNFa se sont révélés efficaces contre la SA, en particulier dans les cas de forte activité de la maladie. La découverte de taux élevés de cytokines dans le plasma des patients atteints de RP ou de SA est à l’origine de l’utilisation des anti-TNFa dans le traitement de ces affections. Lorsqu’il est libéré dans la circulation, le TNF se lie à des récepteurs naturels situés à la surface des cellules. Sous physiologie normale, ces récepteurs semblent servir de contrepoids au TNF. Toutefois, dans les états morbides associés à un taux élevé de TNF, on pense que les récepteurs sont submergés par le volume accru de cytokines, perdant ainsi leur capacité régulatrice à l’égard du TNF.

À l’instar de la PR et du RP, la SA est associée à des taux élevés de TNF, ce qui légitime l’utilisation des anti-TNFa comme stratégie de traitement face à cette affection. Les trois anti-TNFa actuellement commercialisés sont d’ailleurs indiqués dans le traitement de la SA, et on a observé une atténuation marquée de la maladie sous l’effet du golimumab dans des essais cliniques de phase III.

Les présentations faites au congrès ont confirmé les mérites de l’inhibition du TNFa dans la prise en charge de ces maladies complexes.

Maintien de la qualité de vie des patients atteints de SA

Comme c’est le cas pour toute maladie chronique, le maintien de la qualité de vie est l’un des objectifs principaux du traitement de la SA. Un traitement capable d’atténuer l’activité de la maladie et de préserver ou d’améliorer la qualité de vie représenterait donc une option attrayante pour les patients souffrant de SA. Abordant cette question, la Dre Désirée van der Heijde, Centre médical de l’Université de Leyde, Pays-Bas, a présenté les données sur la qualité de vie liée à la santé provenant d’un essai clinique comparatif avec placebo dans lequel deux doses du golimumab ont été évaluées. L’analyse tenait compte des scores sommaires des composantes physique et mentale du SF-36, questionnaire de qualité de vie bien connu. Les résultats ont mis en évidence une amélioration significativement plus marquée des deux scores sommaires chez les patients recevant le golimumab. Pour le score de la composante physique, les deux doses de golimumab étaient supérieures au placebo après 14 semaines (p<0,001), et cette amélioration s’est maintenue jusqu’au terme de la 24e semaine avec les deux doses (p<0,001). De plus, le degré d’amélioration était similaire dans les deux groupes golimumab. Chez les patients sous traitement actif, on a également noté une amélioration significativement plus marquée du score de la composante mentale après 14 semaines, la dose la plus élevée étant associée à un résultat légèrement meilleur (p<0,001 vs p=0,014 pour la dose de 50 mg). Cette amélioration s’est maintenue jusqu’au terme de la 24e semaine dans le groupe 100 mg mais pas dans le groupe 50 mg. En définitive, les résultats ont montré que le traitement de la SA par le nouvel anti-TNFa appelé golimumab améliore significativement et durablement la qualité de vie liée à la santé.

Amélioration de la productivité dans la SA

Le Dr Juergen Braun, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Allemagne, et ses collaborateurs de plusieurs pays ont examiné les effets du golimumab sur la productivité chez des patients présentant une SA active. Les patients ont été randomisés en vue de recevoir un placebo ou l’une de deux doses de golimumab (50 ou 100 mg une fois par mois) et ont été suivis durant 24 semaines. Chez les patients des groupes placebo et golimumab à 50 mg qui n’avaient pas obtenu une réponse suffisante après 16 semaines, on a prématurément mis fin au protocole initial de traitement pour les faire passer au golimumab à 50 mg et à 100 mg, respectivement, pour les huit semaines restantes de l’étude. Les patients du groupe 100 mgont continué le traitement à la même dose. Le paramètre d’évaluation principal était la variation du score de productivité après 24 semaines, selon l’autoévaluation du patient sur une échelle visuelle analogique. La productivité s’est améliorée de façon significativement plus marquée dans les deux groupes de traitement actif après 16 et 24 semaines (p<0,001). Au terme de l’étude, les patients du groupe placebo initial avaient obtenu une amélioration moyenne de 0,5 comparativement à 2,7 et à 2,9 dans les groupes 50 mg et 100 mg, respectivement.

Efficacité à long terme dans le RP

Le Dr Arthur Kavanaugh, University of California, San Diego, a fait état, au nom de ses collègues aux États-Unis et au Canada, des données à 52 semaines d’un essai sur le traitement par le golimumab de patients atteints d’un RP actif. Après randomisation, les sujets ont reçu un placebo ou le golimumab à 50 mg ou à 100 mg et ont été suivis durant 52 semaines. Les patients du groupe placebo qui n’avaient pas obtenu une réponse suffisante après 16 semaines sont passés, après nouvelle randomisation, à l’une des deux doses de golimumab. Les patients qui étaient toujours sous placebo après 20 semaines sont passés au golimumab à 50 mg pour la période allant de la 24e à la 52e semaine. Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint le critère ACR 20 de même qu’une amélioration d’au moins 75 % du score selon l’indice PASI (PASI [Psoriasis Area and Severity Index] 75). Après 24 semaines, 12 % des sujets du groupe placebo avaient atteint le critère ACR 20, comparativement à 52 % et à 61 % des sujets des groupes golimumab à 50 mg et à 100 mg, respectivement (p<0,001). Toujours après 24 semaines, seulement 1 % des sujets sous placebo avaient atteint le critère PASI 75 vs 56 % et 66 % des sujets sous golimumab (p<0,001). En outre, les deux groupes de traitement actif ont présenté une amélioration significativement plus marquée des scores DAS 28, HAQ (Health Assessment Questionnaire) et NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) après 14 et 24 semaines.

Effets sur les onychopathies, les enthésites et les dactylites

Les investigateurs d’une étude multicentrique nord-américaine se sont penchés sur l’efficacité du golimumab à l’égard des onychopathies, des enthésites et des dactylites chez 405 patients atteints de RP. Comme dans les études décrites précédemment, les patients ont été randomisés de façon à recevoir un placebo ou l’une de deux doses de golimumab et ont fait l’objet d’un suivi de 24 semaines. L’évaluation de l’effet sur les lésions unguéales reposait sur la variation du score NAPSI de l’ongle le plus sévèrement touché au départ et sur l’appréciation globale des lésions par le médecin (PGA, pour Physician’s Global Assessment). Sur le plan des dactylites, un score était attribué sur une échelle de 0 (aucun signe de dactylite) à 3 (dactylite sévère) pour chaque doigt et orteil. La recherche d’enthésites comprenait l’évaluation de 15 sièges anatomiques. Comme le rapporte la Dre Dafna Gladman, University of Toronto, Ontario, les résultats à 24 semaines ont mis en évidence une amélioration significative aux chapitres des onychopathies (scores NAPSI et PGA) et des enthésites chez les patients traités par l’une ou l’autre dose de golimumab (p<0,001 pour toutes les comparaisons). En outre, la dose de 100 mg a été associée à une atténuation statistiquement significative des dactylites comparativement au placebo (p<0,001). L’étude se poursuit, la durée totale prévue du suivi étant de 52 semaines.

Facteurs prédictifs de l’apparition d’une spondylite dans le RP

Le Dr Vinod Chandran, Toronto Western Hospital, a mené une étude sur la fréquence de la spondylite et sur les facteurs associés à son apparition chez 206 patients présentant un RP. Sur une période de 10 ans, 15 % des sujets de la cohorte ont présenté une spondylite. Les variables associées à la spondylite étaient les suivantes : sexe masculin, antécédents familiaux de RP, dystrophie unguéale, nombre d’articulations tuméfiées, enthésites, nombre d’articulations atteintes à la radiographie, périostite, éperons calcanéens, vitesse de sédimentation (VS) et hypertension. Après analyse multivariée, les variables qui sont apparues comme des facteurs prédictifs indépendants de la spondylite étaient la dystrophie unguéale, la périostite, le nombre d’articulations atteintes à la radiographie et la VS. De façon quelque peu paradoxale, le nombre d’articulations tuméfiées semblait associé à un effet protecteur contre la sacro-iliite (RR de 0,83, p<0,01). Toutefois, à la lumière d’analyses additionnelles visant à évaluer la robustesse de cette association, le nombre d’articulations tuméfiées ne s’est avéré ni protecteur ni prédictif.

Nota : Au moment de la mise sous presse, le golimumab n’étaitpas commercialisé au Canada.

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