Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 55e Assemblée annuelle de l’American Academy of Child & Adolescent Psychiatry

Chicago, Illinois / 28 octobre-2 novembre 2008

Le trouble Déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) est le trouble neuro-comportemental le plus fréquent chez les enfants d’âge scolaire de nombreux pays (Faraone et al. World Psychiatry 2003;2:104-13). Selon une estimation des Centers for Disease Control and Prevention en 2003, quelque 4,4 millions d’enfants âgés de 4 à 17 ans présentaient un TDAH diagnostiqué par un professionnel de la santé et, au dire des parents, 7,8 % des enfants d’âge scolaire étaient atteints du TDAH (National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease Control and Prevention, 2005. http://www.cdc.gov/ncbddd/adhd/default.htm).

Le TDAH perturbe le fonctionnement de l’enfant à l’école et à la maison. Selon une enquête récente menée auprès de 500 parents d’enfants et d’adolescents atteints du TDAH, 56 % des parents d’enfants et 49 % des parents d’adolescents ont indiqué que le médicament de leur enfant pour le traitement du TDAH devenait inefficace avant 18 h (Findling et al. CHADD 2007, Alexandria, Virginie). Ces résultats mettent en relief le besoin de médicaments à prise monoquotidienne et à longue durée d’action, c’est-à-dire pouvant offrir un contrôle des symptômes qui dure toute la journée, y compris après la classe et spécialement durant la période des devoirs.

Efficacité accrue

Le dimésylate de lisdexamfétamine (LDX) est un composé inactif sur le plan thérapeutique — en d’autres termes, un promédicament — qui, après ingestion par voie orale, est métabolisé en l-lysine, un acide aminé naturel, et en d-amphétamine, molécule active responsable de son effet thérapeutique (Biederman et al. Biol Psychiatry 2007;62:970-6). Ce promédicament doit être clivé par des enzymes endogènes dans le tube digestif pour se transformer en d-amphétamine, ce qui rend improbable son détournement aux fins d’inhalation ou d’injection. Lors d’une étude effectuée dans une classe-laboratoire chez des enfants d’âge scolaire (de 6 à 12 ans), le LDX a atténué significativement un large spectre de symptômes du TDAH tout au long de la journée en classe. Le LDX a amélioré l’attention et le comportement après l’administration d’une dose matinale, et cet effet s’est maintenu à chacune des évaluations (de 1,5 heure à 13 heures après la prise du médicament) effectuées au cours des 13 heures de la journée de traitement.

Comme l’explique l’investigatrice de l’étude, la D^re Sharon Wigal, professeure clinicienne et directrice des essais cliniques, University of California, Irvine, «le LDX possède une longue durée d’action qui contribue à traiter les symptômes du TDAH tout au long de la journée en classe aussi bien qu’après la classe, durant la période des devoirs.»

Il s’agissait d’une étude croisée en deux périodes (une semaine chacune), comparative avec placebo, randomisée et à double insu, d’une durée de six semaines, menée dans sept centres aux États-Unis. L’éventail posologique du LDX (30, 50 et 70 mg/jour) a été évalué chez 129 enfants âgés de 6 à 12 ans atteints du TDAH. L’étude comportait une phase ouverte d’optimisation de la dose (quatre semaines) et une phase en classe-laboratoire (deux semaines). Lors de cette dernière phase, des évaluateurs exercés ont observé et coté les comportements des sujets, observations qu’ils ont ensuite traduites en scores sur l’échelle de symptômes SKAMP (Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn et Pelham). L’échelle SKAMP évalue l’attention (SKAMP-A, items 1 à 4), le comportement (SKAMP-D [deportement], items 5 à 8), la qualité du travail (items 9 à 11) et l’observance (items 12 et 13).

Au vu des scores SKAMP-D, le LDX était significativement plus efficace que le placebo lors de toutes les évaluations après la prise du médicament. Après évaluation de la durée d’efficacité (principal paramètre secondaire) à l’aide de ces mêmes scores, on a également constaté que l’efficacité statistiquement significative du LDX se maintenait durant 13 heures après la prise du médicament (p<0,005) (Figure 1).

Figure 1. Scores SKAMP-D : jusqu’à 13 heures après l’administration de la dose vs avant l’administration

Un autre paramètre secondaire de l’efficacité était le score sur l’échelle PERMP (Permanent Product Measure of Performance), test de rendement scolaire basé sur une épreuve de mathématiques de cinq pages comprenant 400 problèmes. Là encore, le traitement par le LDX a amené une augmentation significative du nombre de problèmes effectués (PERMP-A [attempted]) et du nombre de problèmes résolus correctement (PERMP-C), et ce, de 1,5 heure jusqu’à 13 heures après l’administration du traitement.

Précisant que les chercheurs de cette étude avaient spécialement examiné les résultats du traitement par le LDX au début et à la fin de la journée, la D^re Wigal note que le médicament a procuré un contrôle des symptômes du TDAH à la fois plus précoce et plus durable. «Le traitement par le LDX a exercé des effets bénéfiques énormes chez les patients, énormes au point de changer leur vie. Les parents sont souvent ébahis du changement de comportement de leur enfant», fait-elle remarquer. Les réponses des parents au questionnaire MSQ (Medication Satisfaction Questionnaire), également utilisé dans cette étude, ont révélé que l’ensemble des parents étaient très satisfaits (76,1 %, n=86) ou relativement satisfaits (23,0 %, n=26) du LDX.

Le composé était généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement étaient la perte d’appétit, les céphalées et l’insomnie.

Constance de l’efficacité à l’égard de différents symptômes du TDAH

Des chercheurs se sont livrés à une analyse rétrospective des scores calculés suivant les principales échelles du TDAH lors de deux études pivots menées chez des enfants traités par le LDX, leur objectif étant de déterminer si l’on pouvait démontrer la constance de l’efficacité du composé à l’égard de différents symptômes du TDAH mesurés à l’aide de diverses échelles. Les deux études regroupaient des enfants âgés de 6 à 12 ans présentant un TDAH. Après soustraction de l’effet placebo, on a analysé la variation des scores calculés selon diverses échelles et dans différents contextes par rapport aux scores initiaux dans les deux études afin de vérifier la constance de l’efficacité du LDX à l’égard de différents symptômes du TDAH.

Dans l’une des études, on avait évalué les symptômes indirectement à partir de rapports hebdomadaires sur le comportement des enfants dans des contextes non structurés (maison, école et situations sociales), alors que dans l’autre, les investigateurs avaient évalué les symptômes directement sur une période de 12 heures dans un contexte structuré analogue à celui d’une classe. Dans ces deux contextes, le LDX a exercé des effets constants sur un grand nombre de comportements et de symptômes associés au TDAH.

Comme l’indique l’investigatrice de l’étude, la D^re Ann Childress, présidente, Center for Psychiatry and Behavioral Medicine, Inc., Las Vegas, et professeure adjointe bénévole de psychiatrie, University of Nevada School of Medicine, «cette analyse associe le LDX à des améliorations significatives dans les deux études, sans égard aux échelles utilisées. Le LDX s’avère donc constant selon différentes échelles et dans différents contextes.»

L’étude 1 était une étude de phase III sur le LDX (30, 50 ou 70 mg/jour), comparative avec placebo et à double insu, avec randomisation, groupes parallèles et progression posologique obligatoire, d’une durée de quatre semaines (Biederman et al. Clin Ther 2007;29:450-63). Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était le score sur l’échelle ADHD-RS-IV (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale Version IV) remplie par le clinicien. L’étude 2 était une étude croisée, multicentrique, randomisée, à double insu, comparative avec placebo et traitement actif, réalisée dans une classe-laboratoire et visant à comparer l’efficacité et l’innocuité du LDX (30, 50 ou 70 mg/jour) avec celles d’un placebo et d’une préparation de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée (SMA XR à 10, 20 ou 30 mg/jour) (Biederman et al. 2007). Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était la variation des scores SKAMP-D (par item) par rapport aux scores initiaux.

Dans l’étude 1, comparativement au placebo, le LDX a été associé à une réduction significativement plus marquée du score ADHD-RS-IV total entre la première et la dernière évaluation (réduction moyenne estimée par la méthode des moindres carrés [MC] par rapport au score avant l’administration de la dose : 24,0 pour le LDX vs 6,2 pour le placebo, p<0,0001). De même, le LDX (30, 50 et 70 mg) a été associé à une amélioration significative des scores ADHD-RS-IV pour tous les items inattention (variation moyenne [MC] : -1,4 à -1,2 pour le LDX vs -0,4 à -0,3 pour le placebo) et hyperactivité/impulsivité (variation moyenne [MC] : -1,5 à -1,1 pour le LDX vs -0,5 à -0,3 pour le placebo).

Dans l’étude 2, le traitement par le LDX a amélioré significativement les scores SKAMP-A (attention, items 1 à 4) et SKAMP-D (comportement, items 5 à 8) deux heures et jusqu’à 12 heures après l’administration du médicament, si l’on en juge par la variation moyenne (MC) observée par rapport aux scores initiaux comparativement au placebo — score moyen des items comportement : 0,8 vs 1,7, respectivement; score moyen des items inattention : 1,2 vs 1,8, respectivement (Figure 2).

Figure 2. Effe
s SKAMP-D et SKAMP-A

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Interrogée sur la façon dont ces résultats cliniques s’étaient traduits dans le comportement des enfants atteints du TDAH, la D^re Childress a expliqué : «Ce que nous observons littéralement chez ces enfants, ce sont des changements si considérables que, pendant une semaine, un garçon peut être très turbulent, et la semaine suivante, le même garçon traité par le LDX est capable de s’asseoir tranquillement et de faire ses maths. Le traitement par le LDX se montre vraiment constant dans différents contextes, et ce, à l’égard d’un large spectre de symptômes et de comportements associés au TDAH.»

Le LDX était généralement bien toléré. Les effets indésirables fréquents survenus pendant le traitement étaient notamment la perte d’appétit, l’insomnie, les douleurs abdominales hautes, les céphalées et l’irritabilité, dans l’étude 1, et l’insomnie, la perte d’appétit et l’anorexie, dans l’étude 2.

Adaptabilité de la dose

Les évaluations faites par les parents et les investigateurs dans le cadre de la première étude à évaluer l’efficacité et l’innocuité du LDX employé dans une gamme étendue de teneurs ont fait ressortir une atténuation constante des symptômes du TDAH. Les doses évaluées chez des enfants âgés de 6 à 12 ans et répondant aux critères du DSM-IV-TR pour le diagnostic du TDAH étaient de 20, 30, 40, 50, 60 et 70 mg/jour. Les teneurs de 20, 40 et 60 mg ont récemment été approuvées aux États-Unis.

Comme l’indique l’investigateur de l’étude, le D^r Robert Findling, professeur titulaire de psychiatrie et directeur de la pédopsychiatrie, hôpitaux universitaires, Case Medical Center, Cleveland, Ohio, «Les nouvelles teneurs du médicament sont généralement bien accueillies. Cette flexibilité permet un ajustement plus précis de la dose.»

Il s’agissait d’une étude prospective, ouverte et multicentrique, d’une durée de sept semaines, dont l’objectif était de déterminer les doses optimales. Au vu des résultats de cette étude, soit plus précisément le score ADHD-RS-IV total attribué par l’investigateur, les symptômes du TDAH ont significativement diminué (p<0,0001). L’amélioration globale de ce score en pourcentage (ET) entre la première et la dernière évaluation (dernier score valable obtenu depuis l’évaluation initiale) était de -69,3 % (23,3) (p<0,0001). On a également observé une amélioration significative, par rapport aux valeurs initiales, des sous-scores ADHD-RS-IV inattention et hyperactivité/impulsivité lors de chaque visite et au terme de l’étude (p<0,0001). Les scores CGI-I (Clinical Global Impressions-Improvement) et PGA (Parental Global Assessment) moyens (ET) s’établissaient à 1,5 (0,8) et à 1,8 (0,8), respectivement (analyse en intention de traiter [IT], n=316). Selon ces évaluations, la plupart des sujets ont présenté une amélioration.

Les comportements continuels d’inattention et/ou d’hyperactivité/impulsivité des enfants atteints d’un TDAH s’accompagnent souvent d’un dysfonctionnement exécutif et de troubles de l’expression émotionnelle (sous la direction de l’American Psychiatric Association. [2000]. 4e éd., pp. 85-93; Mares et al. Can J Psychiatry 2007;52:527-34; Strine et al. Prev Chronic Dis 2006;3:1-10). Les fonctions exécutives comprennent diverses facultés qui permettent de guider le comportement orienté vers un but; or, ces facultés peuvent être altérées chez les enfants atteints du TDAH, ce qui peut retentir sur la capacité d’organisation, la mémoire de travail et l’inhibition de la réponse (Mares et al. Can J Psychiatry 2007; Willcutt et al. Biol Psychiatry 2005;57:1336-46). L’expression émotionnelle concerne l’apparence de l’affect et peut également être perturbée au cours du TDAH.

Le D^r Findling souligne que, dans cette étude, on a commencé à examiner ces dimensions de l’expression émotionnelle et des fonctions exécutives dans le contexte du TDAH. Ainsi, au terme de l’étude, le traitement par le LDX a autorisé une amélioration significative du score BRIEF-GEC (Behavior Rating Inventory of Executive Function—Global Executive Composite), de même que des scores selon les indices de régulation comportementale (BRI) et de métacognition (MI) (Figure 3).

Figure 3. Scores BRIEF-GEC, BRI et MI moyens (ET) au départ et au terme
rématurée de la participation (scores T standardisés [analyse IT])

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«Comme il s’agit d’une étude ouverte, des bénéfices possibles se dessinent dans d’autres dimensions que celles qui ont été considérées jusqu’ici pour cette classe de composés, fait observer le D^r Findling. Nos données sont une source d’hypothèses qui méritent d’être explorées. Certes, nous n’avions pas de groupe placebo et aucune étude comparative directe n’a encore été réalisée, mais cela marque un progrès important.»

Les réponses au questionnaire MSQ indiquent que la plupart des parents étaient satisfaits du traitement et souhaitaient le poursuivre. Ainsi, 76 % des parents se sont dits très satisfaits du LDX, et 21,1 %, relativement satisfaits. Comparé au médicament antérieur de leur enfant, 38,3 % des parents ont jugé le LDX «bien meilleur», 19,5 %, «meilleur», 6,5 %, «égal» et 2,3 %, «moins bon». À la question leur demandant de préciser leur désir de continuer d’utiliser le LDX pour traiter les symptômes du TDAH chez leur enfant («probablement pas», «peut-être», «probablement» ou «absolument»), 72 % des parents ont répondu «absolument».

Les effets indésirables survenus pendant le traitement qui ont été signalés chez <u>></u>10 % des sujets étaient la perte d’appétit, la perte de poids, l’irritabilité, l’insomnie, les céphalées, les douleurs abdominales hautes et l’insomnie d’endormissement. Le composé était généralement bien toléré, y compris dans les nouvelles teneurs.

«Notre étude portait sur un groupe important d’enfants (n=316), ce qui donne au praticien une idée des résultats auxquels il peut s’attendre, commente le D^r Findling. Le LDX semble efficace et sûr chez un grand nombre de patients.»

Résumé

Outre le faible risque d’abus qu’il comporte, ce premier stimulant à longue durée d’action de type promédicament apporte des améliorations significatives au traitement du TDAH. Comme le démontrent les résultats des études présentés au congrès, le LDX est une option de traitement efficace et bien tolérée qui offre plusieurs avantages : une longue durée d’action, qui assure un soulagement tout au long de la journée, y compris après la classe, une efficacité constante à l’égard d’un large spectre de symptômes et de comportements associés au TDAH, et une gamme étendue de teneurs, qui facilite l’optimisation de la dose.

Nota : Au moment de la mise sous presse, le dimésylate de lisdexamfétamine n’était pas commercialisé au Canada.