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« Que pourrait-il y avoir de pire que la pandémie de COVID-19? » Une pandémie de grippe, disent les chercheurs

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIERES MEDICALES - Conférence canadienne sur l’immunisation (CCI 2021)

En ligne / 8-9 décembre 2021

En ligne – Les chercheurs qui travaillent sur la grippe reconnaissent qu’il faut prioriser la vaccination contre le SRAS-CoV-2 en ce moment, mais – ont-ils rappelé au congrès – si la pandémie de grippe de 1918-1920 avait frappé la population de 2021, elle aurait tué au moins 70 fois plus de personnes que la COVID-19. Ils ont prié l’auditoire de continuer à s’intéresser aux nouvelles technologies vaccinales pour tous les virus à potentiel pandémique, dont le virus grippal. En matière de grippe saisonnière, les chercheurs continuent de cibler une meilleure protection des enfants et des aînés. Il a aussi été question au congrès de recherches préliminaires sur les vaccins antigrippaux à ARNm et en particulier de la difficulté que pose la conception d’antigènes vu l’incroyable diversité du virus grippal.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Matthew Miller, Ph.D., Michael G. DeGroote Institute for Infectious Disease Research, McMaster University, a rappelé à l’auditoire que si la pandémie de grippe de 1918-1920 avait frappé la présente population mondiale, 350 millions de personnes y auraient succombé, contre 5 millions pour la COVID-19 à ce jour. « Pensez-y. La situation pourrait-elle être pire? Absolument! », enchaîne-t-il. 

« Cela souligne l’importance de penser de manière radicalement différente à la façon de développer des vaccins contre les virus à potentiel pandémique », ajoute-t-il.

La menace de pandémie grippale est particulièrement terrifiante parce que le virus est une cible mouvante, expliquait M. Miller dans un symposium financé par Seqirus : « L’incroyable diversité des virus grippaux [...] est le facteur qui nuit à notre capacité de fabriquer des vaccins offrant une protection à large spectre. Il y a tout simplement trop de « saveurs virales » dans la nature – et nous sommes visiblement incapables de prédire lequel des virus donnera lieu à une pandémie. »

Présentant une plénière sur l’application de la technologie de l’ARNm aux vaccins antigrippaux, le Dr Guillaume Poliquin,
vice-président par intérim du Laboratoire national de microbiologie (LNM) du Canada, précisait que – malgré la vigilance de plus de 140 laboratoires dans le monde qui acheminent l’information sur les souches virales en circulation à six centres collaborant avec l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) –, nous devons nous baser sur une « hypothèse éclairée » pour guider la machinerie complexe et sophistiquée de la production des vaccins contre la grippe saisonnière. « C’est clair que nous avons d’innovations », conclut le Dr Poliquin.

Faisant référence à « l’impressionnant éventail » de vaccins maintenant offerts au Canada, M. Miller a expliqué que « de nombreuses innovations récentes en matière de vaccination antigrippale découlent de notre désir d’offrir une meilleure protection aux populations particulières ».

Innovations en matière de vaccin antigrippal
axées sur les enfants

Innover se résume parfois à changer de cible. Par exemple, malgré le fait que les nourrissons de moins de 6 mois sont à risque élevé de morbimortalité secondaire à la grippe, il n’y a actuellement aucun vaccin homologué au Canada pour ce groupe d’âge. L’une des solutions est de vacciner la mère durant la grossesse.

Deshayne Fell, Ph.D., professeure agrégée d’épidémiologie, Université d’Ottawa, a analysé l’efficacité de cette approche en Ontario pendant neuf saisons grippales (2010–2011 à 2018–2019)1. Ses collaborateurs et elle ont relié les résultats de tests de détection de la grippe et le statut vaccinal de la mère chez 23 806 bébés. Pour calculer l’efficacité vaccinale (EV), ils ont comparé la probabilité de vaccination pendant la grossesse chez les mères des bébés ayant un test positif à la même probabilité chez les mères des bébés ayant un test négatif.

Selon ce calcul, l’EV globale de la vaccination maternelle à la lumière des cas de grippe confirmés en laboratoire chez les nouveau-nés en Ontario se chiffrait à 64 %. Mme Fell note que ce résultat est le meilleur qui ait été rapporté lors d’études similaires [cf. Questions et réponses].

La production de vaccins sur culture cellulaire – par opposition à l’utilisation de l’œuf aviaire comme milieu de culture – est une autre approche que divers fabricants ont adoptée récemment pour améliorer l’EV chez les enfants. Se trouve ainsi éliminé le risque de mutations adaptatives propres à la culture sur œuf qui entraînent une absence de concordance entre les antigènes et les souches sélectionnées par l’OMS cette saison-là, explique Sherilyn Houle, Ph.D., professeure adjointe, School of Pharmacy, University of Waterloo, Ontario. Mme Houle, qui présentait sa communication durant un événement financé par Sanofi-Pasteur, a passé en revue la fiche technique du premier et seul vaccin antigrippal produit sur culture cellulaire (QIVc; Flucelvax Quad), homologué au Canada pour les 2 ans ou plus.

Marten Heeringa, Ph.D., de Seqirus, a présenté de nouvelles données d’une étude de phase III sur Flucelvax Quad (culture cellulaire) et un vaccin produit sur œuf (QIV; Afluria Tetra) chez des enfants âgés de 6 à 47 mois2. Cet essai était le premier examen d’un vaccin produit sur culture cellulaire chez des enfants âgés de 6 à 23 mois. [Au Canada, Flucelvax Quad n’est pas homologué pour les enfants de 6 à 23 mois et Afluria Tetra n’est pas homologué pour les enfants de moins de 5 ans.]

Cet essai a eu lieu durant la saison grippale 2019-2020 de l’hémisphère nord dans 47 centres des États-Unis. Les enfants ont été randomisés de façon à recevoir le QIVc ou le QIV selon un rapport 2:1. Les paramètres principaux étaient la non-infériorité du QIVc par rapport au QIV selon les rapports des moyennes géométriques des titres (MGT) et la différence entre les taux de séroconversion (SC). L’étude a révélé que, selon les deux paramètres principaux, le QIVc était non inférieur au QIV contre toutes les souches virales (Figure 1).

Figure 1.

Durant l’essai, le pourcentage d’enfants ayant eu au moins un effet indésirable (EI) non sollicité était similaire dans les deux groupes. Les EI non sollicités les plus fréquents étaient les infections des voies respiratoires supérieures et la fièvre (Figure 2). Parmi les EI non sollicités qui ont été liés au vaccin, les plus fréquents étaient les ecchymoses au point d’injection et l’irritabilité. Deux EI graves mortels ont été enregistrés chez des enfants du groupe QIVc : une encéphalopathie adénovirale dont le lien causal avec le vaccin a été infirmé après examen, et un accident de la route.

Figure 2.

Innovations en matière de vaccin antigrippal
axées sur les adultes âgés

« L’affaiblissement du système immunitaire chez les adultes âgés est une idée répandue, mais ce n’est pas toujours le cas : la dysrégulation est plus fréquente », expliquait la Dre Melissa Andrew, division de gériatrie, Dalhousie University, Nouvelle-Écosse, dans un événement financé par Sanofi-Pasteur.

Ce n’est pas l’âge chronologique qui compte, mais la fragilité, car c’est la fragilité qui influe sur l’efficacité du vaccin antigrippal. La fragilité augmente aussi la mortalité due à la grippe chez les personnes âgées : 23,5 % (38/162) en cas de fragilité modérée ou sévère vs seulement 3,2 % (12/376) en cas de non-fragilité3.

Un patient fragile peut aussi perdre sa capacité fonctionnelle de façon permanente après un épisode grippal, et il est « essentiel de comprendre cette perte fonctionnelle pour apprécier le véritable fardeau de la grippe », affirme la Dre Andrew. La fragilité est aussi dangereuse parce que les critères standard du syndrome grippal et de l’infection respiratoire aiguë sévère ne s’appliquent pas forcément4. « Plus de la moitié des patients hospitalisés [...] nous échappent si nous attendons qu’une fièvre ou une toux se manifestent », ajoute-t-elle.

Mme Houle (University of Waterloo) a rappelé à l’auditoire que deux vaccins antigrippaux sont indiqués chez les adultes de ≥ 65 ans au Canada : un nouveau vaccin haute dose quadrivalent (IIV4-HD, Fluzone HD quadrivalent) et un vaccin à adjuvant (IIV3-adj, Fluad).

Vu l’absence de données comparatives directes sur l’IIV4-HD et l’IIV3-adj, le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) conclut que les « données probantes insuffisantes » ne lui permettent pas de privilégier l’un ou l’autre dans ses recommandations.

Selon plusieurs conférenciers, il est difficile de mener des essais comparatifs directs sur les vaccins pour une maladie comme la grippe, le virus étant une cible mouvante d’année en année. De l’avis de M. Miller, les données probantes peuvent suppléer à cette difficulté si les ensembles de données sont de taille suffisante. Il a présenté une analyse rétrospective publiée en septembre 20215 des dossiers médicaux électroniques et des demandes de règlement d’environ 11 millions d’adultes âgés de ≥ 65 ans aux États-Unis.

Dans cette étude menée en conditions réelles, le vaccin à adjuvant a été significativement plus efficace que le vaccin haute dose pendant les saisons grippales 2017–2018 et 2018–2019 (EV relative ajustée : 3,6 [IC 1,4-5,7] vs 7,4 [IC : 2,3-12,8], respectivement).

Vaccins antigrippaux à ARNm

« L’un des avantages de la pandémie – il y en a peu, on s’entend – a été de repousser les limites en matière de technologie vaccinale », déclarait le Dr Poliquin (LNM) à la plénière sur la technologie de l’ARNm en vaccination antigrippale.

Anna Blakney, Ph.D., professeure adjointe, University of BC, Vancouver, C.-B., a rappelé pendant la plénière à quelle vitesse son ancienne équipe de l’Imperial College, Londres, R.-U., avait réussi à concevoir un vaccin à ARNm contre le SRAS-CoV-2. Les scientifiques ont reçu la séquence de la souche circulante le 10 janvier 2020, et les essais cliniques ont commencé le 19 juin. « De plus, cette équipe était issue du milieu universitaire [et non commercial] », a-t-elle ajouté.

Outre la vitesse de production, les vaccins à ARNm ont pour avantage leur faible volume de production parce qu’ils sont synthétisés dans un bioréacteur, explique-t-elle. « On peut produire environ un million de doses à partir d’un volume de 100 mL ». Elle a calculé que l’équivalent de deux piscines olympiques suffirait à produire assez de vaccins pour la planète entière.

« Les vaccins à ARN changent radicalement la donne, dit-elle. Alors, vous vous demandez sûrement [...], mais pourquoi n’avons-nous pas encore de vaccin antigrippal à ARNm? » Malgré les avantages de cette technologie et les recherches d’au moins quatre sociétés ayant des candidats-vaccins en cours d’essais cliniques, la partie est « loin d’être gagnée ». Nous nous heurtons à trois grandes difficultés : optimisation de la dose, optimisation de l’immunogénicité (un vaccin antigrippal à ARNm préliminaire de Moderna a bien fonctionné chez l’animal, mais pas chez l’humain) et conception des antigènes.

« Les virus grippaux sont incroyablement diversifiés [...] : il y a plus de 18 sous-types connus d’hémagglutinine dans la nature et au moins 11 sous-types connus de neuraminidase [pour la grippe A] », poursuit-elle.

« La biologie est une science capricieuse, conclut le Dr Poliquin, et le virus grippal est un agent pathogène frustrant. Il semble que l’ingéniosité humaine devra lutter contre l’infinie sagesse de Dame Nature, et il est à souhaiter que les humains l’emporteront – mais ce sera une lutte sans fin. »

Conclusions

Les séances sur la grippe de la CCI de 2021 ont rappelé aux congressistes que la menace d’une pandémie grippale n’a pas reculé et que, malgré l’attention que génère la COVID-19, les efforts d’innovation en matière de vaccination antigrippale doivent continuer. À ce jour, l’innovation a ciblé les populations vulnérables comme les jeunes enfants et les personnes âgées fragiles. La technologie vaccinale de l’ARNm ayant fait ses preuves, nous devons maintenant trouver le moyen de produire des vaccins antigrippaux plus robustes pour faire face aux dérives antigéniques responsables de la grippe saisonnière et des pandémies grippales. 

 

Questions et réponses

MedNet a invité le Dr Rupesh Chawla, professeur agrégé, maladies infectieuses pédiatriques, University of Saskatchewan, Saskatoon, à répondre aux questions suivantes sur des travaux présentés à la CCI 2021.

Q : Comment la COVID-19 et la grippe se comparent-elles quant aux risques pour les jeunes enfants?

Dr Chawla : Face à la COVID-19, ce groupe d’âge n’est pas du tout à risque élevé; comme nous le savons, le risque est en fait très faible. En revanche, il est à risque élevé pour la grippe; chez les moins de 2 ans, en particulier, le risque de morbimortalité est alors beaucoup plus élevé.

Q. Quels enseignements tirés de la grippe chez l’enfant applique-t-on à la prise en charge de l’infection à SRAS-CoV-2 chez l’enfant?

Dr Chawla : [Les deux maladies] commandent des soins de soutien. En général, les enfants souffrent surtout de bronchiolite en cas d’infection par le SRAS-CoV-2, mais ils ne sont pas aussi malades que s’ils contractent la grippe. En effet, avec la grippe, ils risquent de séjourner aux soins intensifs, d’être intubés et d’être assez malades, les pneumonies secondaires bactériennes étant beaucoup plus fréquentes.

Q : L’étude de Fell et al. présentée à la CCI a révélé que la vaccination antigrippale des mères était associée à une EV de
64 % chez leurs bébés au cours des 6 premiers mois. Que se passe-t-il sur le plan immunologique?

Dr Chawla :  Nous savons que la réponse immunitaire n’est pas bonne chez le nourrisson, surtout avant l’âge de 6 mois. Nous nous sommes donc demandé comment fournir une immunité de manière plus efficace. Il est établi que le transfert placentaire d’anticorps est un moyen important de fournir des anticorps à l’enfant et que ces anticorps peuvent durer jusqu’à 18 mois – c’est fantastique. La meilleure façon d’immuniser l’enfant, donc, c’est de vacciner la mère et non le nourrisson.

Q : L’étude a aussi révélé que seulement 9,1 % des bébés nés en Ontario avaient une mère vaccinée contre la grippe. Quelles sont les implications cliniques de cette faible couverture et que devraient faire les professionnels de la santé pour y remédier?

Dr Chawla : Je suis heureux qu’ils se soient penchés sur la question. Nous savons depuis toujours que les femmes enceintes constituent un groupe à risque élevé et ça m’a étonné de voir un taux de vaccination si faible en Ontario. En Alberta [d’où je viens], les obstétriciens-gynécologues recommandent fortement la vaccination antigrippale à leurs patientes enceintes. Quand il est question de groupes à risque élevé, on pense aux personnes très âgées et aux très jeunes enfants, mais on oublie le groupe très important des femmes enceintes, dont le risque d’être malade est très élevé.

Q : Que conseilleriez-vous aux professionnels de la santé qui font face à une patiente réticente à se faire vacciner contre la grippe?

Dr Chawla : En notre qualité d’éducateurs, nous devons rappeler aux femmes que la grossesse est une période très risquée. Non seulement le vaccin antigrippal a-t-il des avantages pour la mère, mais ces données montrent qu’il protège aussi son bébé. La meilleure chose à dire serait : « Non seulement êtes-vous protégée personnellement contre un risque important, mais vous offrez ainsi la meilleure protection à votre bébé. »

Q : Quelles avancées en matière de vaccination antigrippale aimeriez-vous voir, surtout chez les enfants?

Dr Chawla :  Nous avons assurément besoin d’un meilleur test pour déterminer l’efficacité d’un vaccin. La période actuelle est fort intéressante. Nous avons toujours été en quête d’un « vaccin universel » qui ne nécessite pas de dose de rappel à intervalles réguliers ou du moins annuels. L’ennui, c’est que le développement des vaccins repose sur l’hémagglutinine et la neuraminidase, qui, elles, sont variables. Bref, si nous ciblons une portion différente du virus, le vaccin pourrait être plus universel.

Références :

1. Fell D. Effectiveness of influenza vaccination during pregnancy on laboratory-confirmed seasonal influenza among infants under 6 months of age in Ontario. Données présentées à la CIC 2021–CCI 2021.
2. Heeringa M. Immunogenicity and safety of cell-derived quadrivalent influenza vaccine in children 6 through 47 months: A randomized controlled non-inferiority trial. Données présentées à la CIC 2021–CCI 2021.
3. Andrew M. Protection beyond flu: what’s new for influenza vaccines among adults 60+. Données présentées à la CIC 2021–CCI 2021.
4. Andrew MK, McElhaney JE, McGeer AA et al. Influenza surveillance case definitions miss a substantial proportion of older adults hospitalized with laboratory-confirmed influenza:  A report from the Canadian Immunization Research Network (CIRN) Serious Outcomes Surveillance (SOS) Network. Infect Control Hosp Epidemiol 2020; 41:499–504.
5. Boikos C, Fischer L, O’Brien D et al. Relative effectiveness of adjuvanted trivalent inactivated influenza vaccine versus egg-derived quadrivalent inactivated influenza vaccines and high-dose trivalent influenza vaccine in preventing influenza-related medical encounters in US adults ≥ 65 years during the 2017–2018 and 2018–2019 influenza seasons. ClD 2021; 73:816–823.

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