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L’HPN en période de pandémie : Nouvelles données scientifiques et nouveaux traitements sous les projecteurs au congrès 2021 de l’ASH

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 63e Assemblée annuelle de l’American Society of Hematology (ASH)

Congrès virtuel, en personne – Atlanta, Géorgie / 11–13 décembre 2021

Congrès virtuel, en personne–Malgré sa rareté, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) a fait beaucoup de bruit au congrès, 5 événements et 23 communications par affiche lui ayant été consacrés. Ce sont les données clés sur le ravulizumab – deuxième inhibiteur du C5 indiqué pour l’HPN au Canada et commercialisé durant la pandémie de COVID-19, 8 ans après le premier – qui ont retenu l’attention des spécialistes de l’HPN du Canada. Ont aussi été présentées au congrès des données tirées de registres et de dossiers médicaux électroniques (DME) qui ont jeté un éclairage nouveau sur les résultats des essais pivots, la corrélation entre divers paramètres cliniques et la qualité de vie (QdV) ainsi que sur les consignes actuelles en matière de vaccination contre le SRAS-CoV-2 chez les patients atteints d’HPN.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

« Les traitements ciblant le complément sont en plein essor », affirme le Dr Spero Cataland, professeur titulaire, division d’hématologie, Ohio State University Medical Center. « Le plus excitant, c’est que nous commençons à comprendre que l’activation du complément joue un rôle [mineur ou majeur] dans de nombreuses maladies. »

Le Dr Cataland présidait un symposium satellite de la 63e Assemblée annuelle de l’American Society of Hematology (ASH) sur le paysage changeant de l’inhibition du complément dans le traitement de maladies comme [l’HPN]1.

Rare, chronique et potentiellement mortelle, cette maladie se caractérise par une activation incontrôlée du complément, laquelle entraîne divers signes et symptômes tels que thrombose, lésions des organes, hémolyse intravasculaire, fatigue, dyspnée et douleur. Bien que rare, l’HPN a généré diverses avenues en recherche qui pourraient donner lieu à des gains thérapeutiques plus larges.

Interviewé après le symposium, le Dr Cataland a dit que les traitements ciblant le complément – toujours plus nombreux – « déboucheront assurément sur des traitements innovants pour beaucoup de maladies dans les années à venir ».

Élargissement de l’éventail d’options thérapeutiques au Canada

Jusqu’à l’automne dernier, l’éculizumab, inhibiteur du C5 homologué par Santé Canada en 2009, était le seul traitement au Canada pour l’HPN. Le ravulizumab – nouvel inhibiteur du C5 doté d’une demi-vie plus longue et d’un schéma d’administration moins fréquent comparativement à l’éculizumab – est indiqué chez les patients de ≥ 18 ans – est maintenant sur le marché.

Lors d’une présentation du produit2, la Dre Anita Hill d’Alexion a passé en revue les données clés sur le ravulizumab, lequel peut être administré à intervalles de 8 semaines, contrairement à l’éculizumab, qui, lui, doit être administré toutes les 2 semaines. Les données sur le ravulizumab proviennent de deux études pivots réalisées chez des adultes (l’une chez des patients jamais traités par un inhibiteur du complément et l’autre, chez des patients qui changeaient de traitement) et d’une étude menée chez des enfants3–7.

L’étude randomisée chez des adultes n’ayant jamais reçu d’inhibiteur du complément visait à comparer le ravulizumab et l’éculizumab pendant 26 semaines; venait ensuite une prolongation de 26 semaines pour le ravulizumab seulement (N = 246)3–5. Le ravulizumab s’est révélé non inférieur à l’éculizumab pendant la phase randomisée de 26 semaines selon tous les paramètres : normalisation de la lactate déshydrogénase : 53,6 % vs 49,4 %, non-recours à une transfusion (73,6 % vs 66,1 %) et stabilisation du taux d’hémoglobine (Hb) (68,0 % vs 64,5 %). Pendant l’année de traitement par le ravulizumab, 95 % des patients n’ont pas eu de crise hémolytique et 98 % n’ont eu aucun effet indésirable vasculaire majeur (EIVM).

Dans l’autre étude menée chez des adultes, les patients passaient au ravulizumab (n = 97) après avoir reçu une dose stable d’éculizumab ou poursuivaient leur traitement par l’éculizumab (n = 98) pendant 26 semaines, après quoi tous les patients recevaient du ravulizumab3,4,7.

Là encore, le ravulizumab s’est révélé non inférieur à l’éculizumab selon tous les paramètres, poursuit la Dre Hill. Durant la phase de randomisation, la transfusion a été évitée chez 87,6 % des patients sous ravulizumab vs 82,7 % des patients sous éculizumab; de plus, on n’a enregistré ni crise hémolytique ni EIVM.

Des données sur le pegcétacoplan, inhibiteur du C3 homologué récemment aux États-Unis, ont été présentées dans une communication par affiche du Dr Antonio Risitano, hématologue, Université de Naples, Italie, et al.8 (Bien que ce médicament ne soit pas encore homologué au Canada, il fait l’objet d’un essai en cours à la University of Calgary et au Toronto General Hospital [NCT03531255]).

L’équipe du Dr Risitano a présenté une analyse post hoc des données d’essais de phase 1b, de phase 2b et de phase 3, lesquels essais avaient pour objectif d’analyser le pourcentage de patients ayant eu une réponse hématologique au pegcétacoplan à 48 semaines. Entre 54 % et 63 % des patients ont eu une réponse hématologique bonne/majeure/complète au pegcétacoplan à 48 semaines (62 des 104 patients dans les trois essais).

Données collectées en conditions réelles sur l’inhibition du C5

Le Dr Louis Terriou, Université de Lille, France, a présenté une communication par affiche sur la survie à long terme associée à l’éculizumab, dont les données provenaient de 14 années d’expérience consignées dans le registre international sur l’HPN9.

Ces données ont été collectées dans un registre parce que « les analyses antérieures [se fondaient sur] des données historiques et étaient limitées par le petit nombre de patients et la courte durée des suivis. »

L’équipe du Dr Terriou a comparé la survie chez 1892 patients qui avaient reçu de l’éculizumab pendant au moins 35 jours (patients « déjà traités ») et 2735 patients « jamais traités »). À 20 ans, le taux de survie globale chez les patients déjà traités s’élevait à 82 %, vs 69 % chez les patients n’ayant jamais reçu le médicament. Au chapitre de la mortalité, le rapport des risques instantanés (RRI) global était de 0,48 (IC à 95 %, 0,39 à 0,60; p < 0,0001) chez les patients déjà traités, ce qui représente une augmentation de 52 % de la survie chez les patients traités par l’éculizumab. La tendance s’est maintenue lorsque les données ont été stratifiées selon l’activité de la maladie au départ (Figure 1).

Figure 1.

« Les gains de survie associés au traitement par l’éculizumab ont été observés sans égard à [l’activité de la maladie] au départ […] et se sont maintenus pendant 2 décennies de données consignées en conditions réelles », concluent les auteurs.

Dans une communication par affiche qu’il dirigeait, le Dr Michael Yeh d’Apellis Pharmaceuticals a analysé des données réelles sur 182 patients atteints d’HPN collectées entre 2010 et 2021 dans un réseau de DME aux États-Unis10. Les chercheurs ont constaté que le taux d’Hb s’était stabilisé en 6 mois chez 95 % des patients sous ravulizumab et 93 % des patients sous éculizumab. Le taux d’Hb variait peu lorsque les patients changeaient de médicament, ce que les auteurs ont attribué aux modes d’action identiques des deux médicaments.

Fatigue et qualité de vie en conditions réelles

Le registre international sur l’HPN a aussi permis de générer une communication par affiche sur les résultats rapportés par les patients (PRO). Le Dr David Cella, Northwestern University Feinberg School of Medicine, a examiné des données sur la fatigue collectées en conditions réelles chez des patients sous éculizumab11 et a tenté de les comparer aux résultats des études pivots. Avec l’aide d’Alexion AstraZeneca, ses collaborateurs et lui, tous du milieu universitaire, ont groupé les scores FACIT-Fatigue au départ de même qu’après 6, 12, 24 et 36 mois de traitement par l’éculizumab (N = 423).

Au départ, 93 % des patients ont rapporté de la fatigue, leur score FACIT-Fatigue moyen atteignant 29,4. À chacun des jalons temporels subséquents, les auteurs ont observé au moins une différence cliniquement importante du score de fatigue chez environ les deux tiers des patients.

Les auteurs ont précisé que leurs résultats ne concordaient pas avec l’amélioration non significative observée pendant l’étude pivot TRIUMPH sur l’éculizumab; cependant, « ce constat – qui découle de données collectées en conditions réelles chez un très grand nombre de patients – contribue à établir une référence pour l’évaluation d’une réponse significative au traitement chez les patients atteints d’HPN », disent-ils.

La conférence portait aussi sur la fatigue et la QdV, deux PRO associés au ravulizumab. Dans l’essai sur le ravulizumab mené chez des patients jamais traités, le Dr Hubert Schrezenmeier, Université d'Ulm, Allemagne, et son équipe ont constaté une corrélation significative entre, d’une part, la fatigue et la QdV et, d’autre part, le taux de LDH, mais pas le taux d’Hb – avant que le taux de LDH diminue jusqu’au seuil de 1,5 x la limite supérieure de la normale, ou chute sous ce seuil, à 183 jours12. Cela « [souligne] l’importance de maîtriser l’hémolyse intravasculaire chez les patients atteints d’HPN », ajoute l’auteur.

Vaccination contre la COVID-19

En cette ère de pandémie, l’une des communications par affiche portait sur la vaccination des patients atteints d’HPN contre le SRAS-CoV-2.  Une équipe multicentrique dirigée par le Dr Juri Alessandro Giannotta, Policlinico di Milano, a réalisé une enquête auprès de cinq établissements italiens dont tous les patients atteints d’HPN avaient reçu leurs vaccins contre la COVID-19 (N = 67)13. Au total, 6 % des patients ont eu des signes d’aggravation de l’HPN, soit une exacerbation de l’hémolyse et trois crises hémolytiques. Trois de ces cas sont survenus dans un délai de 24 à 48 heures suivant la deuxième dose. Les poussées d’HPN étaient « cliniquement pertinentes mais répondaient au traitement et ne devraient pas décourager la vaccination », a conclu l’équipe de chercheurs.

Conclusions

Au Canada, les patients et les médecins ont maintenant une deuxième option de traitement à leur disposition, le ravulizumab. Ce nouvel agent s’est révélé non inférieur à l’éculizumab et s’administre plus facilement que ce dernier. Les registres de données collectées en conditions réelles et les DME représentent de solides données cliniques qui s’ajoutent aux résultats des essais pivots sur cette maladie rare. Les « poussées » d’HPN qui font suite à la vaccination contre le SRAS-CoV-2 peuvent être prises en charge.

Références :

1. Cataland S et al. The evolving landscape of complement inhibition therapy: implications for hematology practice. Symposium satellite, 63e Assemblée annuelle de l’ASH, 10 déc. 2021.
2. Hill A. Importance of sustained terminal complement inhibition in PNH. Présentation de produit, 63e Assemblée annuelle de l’ASH, 12 déc. 2021.
3. www.ultomirishcp.com. Données internes, consultées le 21 déc. 2021.
4. Monographie d’Ultomiris. 22 sept. 2021.
5. Lee JW et al. Blood 2019; 133:530-539.
6. Schrezenmeier H et al. Ther Adv Hematol. 2020;11:2040620720966137
7. Kulasekararaj AG et al. Blood 2019; 133:540-549.
8. Risitano A et al. Affiche 1104, ibid.
9. Terriou L et al. Affiche 2188, ibid.
10. Yeh M et al. Affiche 1112, ibid.
11. Cella D et al. Affiche 1952, ibid.
12. Schrezenmeier H et al. Affiche 2196, ibid.
13. Giannotta J et al. Affiche 2180, ibid.

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