Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 16e Congrès de la European Hematology Association (EHA)Hematology Association (EHA)

Londres, Royaume-Uni / 9-12 juin 2011

Londres - La commercialisation du premier inhibiteur des tyrosine kinases (ITK) il y a 10 ans a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC). L’imatinib est devenu le traitement de référence, et les analyses de suivi montrent qu’il demeure associé à une réponse durable. Cela dit, plus du tiers des patients deviennent résistants ou intolérants à l’imatinib. Des ITK de deuxième génération plus puissants – qui ont été homologués pour répondre aux besoins de ces patients – se sont révélés supérieurs à l'imatinib dans le traitement de première intention de la LMC après 1 an. Les données sur deux ITK de deuxième génération présentées au congrès montrent que la réponse se maintient à 2 ans. D’autres analyses présentées au congrès ont révélé comment le niveau de réponse pouvait être amélioré chez des patients atteints de LMC avec l’identification de marqueurs pronostiques de la survie.

Rédactrice médicale : D^re Julie Frère, Montréal, Québec

Malgré le bénéfice sans précédent associé à l’imatinib, inhibiteur des tyrosine kinases (ITK), dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), 17 % des patients sous imatinib ne sont pas parvenus à une réponse cytogénétique complète (RCyC) et 10 % de ceux qui y sont parvenus ont rechuté, comme l’ont constaté les investigateurs de l’essai de phase III IRIS. De plus, une autre tranche de 8 % des patients ne tolérait pas l’imatinib. C’est donc dire que cet ITK ne convenait pas à 35 % des patients (Clin Cancer Res 2011;17:1674-83).

Des ITK de deuxième génération plus puissants ont donc comblé un vide thérapeutique. En effet, lors d’essais cliniques avec randomisation, des ITK de deuxième génération se sont en fait révélés plus efficaces que l’imatinib dans le traitement de première intention de la LMC en phase chronique (LMC-PC). On a ainsi obtenu des taux de réponse moléculaire majeure (RMM) et de RCyC significativement plus élevés pour le nilotinib dans l’essai ENESTnd (N Engl J Med 2010;362:2251-9) et pour le dasatinib dans l’essai DASISION (N Engl J Med 2010;362:2260-70). Le protocole de ces deux essais prévoyait un suivi à plus long terme afin que l’on puisse déterminer si les réponses à 1 an se traduisaient par de meilleurs résultats à long terme, par exemple au chapitre de la survie sans événement ou de la survie globale (SG), et que l’on puisse surveiller l’innocuité et la tolérabilité.

Suivi à 2 ans du traitement de première intention

Les données à 2 ans des essais ENESTnd et DASISION ont confirmé la supériorité des deux ITK de deuxième génération sur l’imatinib, souligne le P^r Andreas Hochhaus, directeur, Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Jena, Allemagne.

Lors de l’essai ENESTnd, 846 patients ont été randomisés de façon à recevoir 300 ou 400 mg de nilotinib, 2 fois/jour, ou 400 mg d’imatinib, 1 fois/jour. Après 24 mois de suivi, les deux doses de nilotinib demeuraient associées à des taux significativement plus élevés de RMM (71 % et 67 %, respectivement) par rapport à l’imatinib (44 %; p<0,0001 dans les deux cas) (Figure 1).

Les deux doses de nilotinib étaient associées à des taux de RMM supérieurs indépendamment du score de risque Sokal. «Il est devenu évident au cours du développement clinique que la réponse au nilotinib était plus profonde que la réponse à l'imatinib, et nous nous sommes alors intéressés davantage à la réponse moléculaire complète (RMC)», explique le P^r Hochhaus. Les deux doses de nilotinib ont également été associées à des taux plus élevés de RMC4,0 (taux de transcrits BCR-ABL =0,01 %) que l'imatinib, et on a obtenu un taux maximal pour la dose de 300 mg (39 % et 33 % vs 18 %; p<0,001 pour les deux comparaisons). On a observé le même phénomène pour les taux de RMC4,5 (taux de transcrits BCR-ABL =0,0032 %), et le taux était maximal pour la dose de 300 mg (25 % et 19 % vs 9 %; p<0,0001 et p=0,0006). Toujours à 24 mois, les taux cumulatifs de RCyC étaient aussi significativement plus élevés pour les groupes ayant reçus du nilotinib à 300 mg ou à 400 mg 2 fois/jour comparativement au groupe traité par l’imatinib : 87 % et 85 % vs 77 %, respectivement (p=0,0018 et p=0,016). «Fait très intéressant qui en a étonné plusieurs, on a noté dès le début du traitement une diminution significative du nombre de patients dont la maladie évoluait vers la phase d’accélération et la crise blastique (PA/CB)», signale le P^r Hochhaus. En effet, la maladie a progressé vers la PA/CB chez 12 patients sous imatinib vs 2 et 3 patients sous nilotinib à 300 mg et à 400 mg (p=0,0059 et p=0,0196).

Figure 1. ENESTnd : Taux cumulatif de RMM

On a également noté une amélioration globale avec nilotinib au chapitre des effets indésirables de faible grade persistants qui posent problème avec l’imatinib, souligne le P^r Hochhaus. «Sous nilotinib, les taux de rétention liquidienne, de diarrhées, de crampes musculaires, de nausées et de vomissements étaient tous plus faibles», mais les céphalées, le prurit et les éruptions cutanées étaient plus fréquents. Le taux de neutropénie était plus faible sous nilotinib que sous imatinib alors que les taux de thrombopénie et d’anémie étaient similaires. «Il importe ici de souligner qu’au cours de la deuxième année de traitement, seuls quelques nouveaux événements hématologiques et cas de myélosuppression ont été signalés», fait remarquer le P^r Hochhaus.

Dans le cadre de l’essai de phase III DASISION, 519 patients ont été randomisés de façon à recevoir 100 mg de dasatinib ou 400 mg d’imatinib, 1 fois/jour. À 24 mois, le taux cumulatif de RCyC s’élevait à 86 % pour le dasatinib vs 82 % pour l’imatinib; le taux de RCyC confirmée a atteint 80 % vs 74 %, et le délai médian d’obtention d’une RCyC se chiffrait à 3,2 vs 6,0 mois, respectivement. Le taux de RMM était significativement plus élevé sous dasatinib que sous imatinib (64 % vs 46 %, p<0,0001) (Figure 2), tout comme le délai médian d’obtention d’une RMM était plus court : 15 mois vs 36 mois, respectivement. «Tous ces avantages associés au dasatinib étaient présents indépendamment du score de risque Euro/Hasford», ajoute le Pr Hochhaus. À 24 mois, le taux cumulatif de RMC4,5 (taux de transcrits BCR-ABLEI =0,0032 %) s’élevait respectivement à 17 % et à 8 %; p=0,002).

«[La prévention de la progression vers] la PA/CB est ce qui importe vraiment aux patients», souligne le P^r Hochhaus. Bien que l’écart entre les groupes ne soit pas significatif pour l’instant, «la maladie a progressé durant l’étude chez 6 (2,3 %) patients sous dasatinib vs 13 (5,0 %) patients sous imatinib». Chez 3 patients sous dasatinib et 6 patients sous imatinib parvenus à une RCyC, la maladie a progressé vers la PA/CB, alors qu’aucun cas de progression n’avait encore été répertorié parmi les patients en RMM au moment de l’échéance prévue pour l’analyse, ce qui souligne l’importance d’obtenir une RMM plutôt qu’une RCyC, insiste le P^r Hochhaus.

Sur le plan de la survie sans progression (SSP), de la survie sans échec et de la SG, on n’observait aucune différence majeure entre les deux groupes à 24 mois. Si les effets indésirables non hématologiques comme la rétention liquidienne, les œdèmes superficiels, les myalgies, les nausées et les vomissements étaient moins fréquents sous dasatinib, les épanchements pleuraux, eux, étaient plus fréquents. Les taux d’anémie et de neutropénie de grade 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes, mais la thrombopénie était plus fréquente sous dasatinib. La plupart des cytopénies sont survenues au cours de la première année.

F
ux cumulatif de RMM

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Les données de suivi de ces deux études continuent d’étayer l’utilisation du nilotinib à 300 mg, 2 fois/jour, et du dasatinib à 100 mg/jour dans le traitement de première intention de la LMC-PC, conclut le P^r Hochhaus.

Échec du traitement et réponse sous-optimale au traitement de première intention

Une autre analyse de l’essai ENESTnd a mis en évidence des taux plus faibles de réponse sous-optimale-et d’échec du traitement chez les patients sous nilotinib, malgré le fait que les investigateurs pouvaient augmenter la dose d’imatinib afin d’optimiser le traitement selon les critères de l’ELN (European LeukemiaNet) (J Clin Oncol 2009;27:6041-51). Comme le rapportait le P^r Giuseppe Saglio, Università degli studi di Torino, Orbassano, Italie, on a effectivement observé chez les patients sous nilotinib, quelle qu’ait été la dose, des taux plus faibles de réponse sous-optimale-et d’échec du traitement pour chacun des critères de l’ELN (6, 12 et 18 mois) ainsi que des taux plus élevés de réponse optimale.

Les taux de réponse sous-optimale-et d’échec du traitement étaient plus faibles à 12 mois chez les patients sous nilotinib, quel que soit leur score de risque Sokal, et la tendance se maintenait à 18 mois (Figure 3). À 18 mois, le taux de réponse sous-optimale s’expliquait surtout par l’absence de RMM. Parmi les patients sous imatinib, on a optimisé la dose à 800 mg/jour chez 82 (29 %) parce que leur réponse était sous-optimale ou que leur traitement avait échoué. Après une durée médiane de 9 mois, 21 (26 %) patients étaient parvenus à une RMM et 14 (17 %), à une RCyC sans RMM, mais 47 (57 %) ne montraient aucune amélioration. Le traitement par l’imatinib a été arrêté durant l’étude chez 37 (45 %) patients qui recevaient la dose de 800 mg/jour. L’augmentation de la dose n’a pas été une stratégie efficace contre les réponses sous-optimales et les échecs du traitement sous imatinib, puisque environ les trois quarts de ces patients ne sont pas parvenus à une RMM après une augmentation de la dose et que, chez près de la moitié des patients, on a dû diminuer la dose ou encore, interrompre ou arrêter le traitement. En pareils cas, «il vaut mieux passer directement à un ITK de deuxième génération que d’augmenter la dose d’imatinib», fait valoir le Pr Saglio. À en juger par les critères de l’ELN de 2009, le nilotinib semble plus efficace que l’imatinib en première intention, même quand la dose d’imatinib est optimisée, concluent les chercheurs.

Figure 3. ENESTnd : Réponse
c du traitement après 12 mois selon le score de risque Sokal

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Réponse au traitement à 36 mois

Selon les données à 3 ans d’une étude de phase II, les réponses des patients atteints de LMC-PC qui recevaient 400 mg de nilotinib, 2 fois/jour, en première intention étaient stables, et le taux d’échec était très faible, affirme le P^r Gianantonio Rosti, Università degli studi di Bologna, Ospedale S. Orsola-Malpighi, Italie. L’essai du GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto) sur la LMC regroupait 73 patients (âge médian : 51 ans). À 36 mois, la SG, la SSP, la survie sans échec et la survie sans événement s’élevaient respectivement à 97 %, 97 %, 97 % et 91 %. Le taux de RCyC était de 78 % à 3 mois et de 96 % à 12 mois, et il est demeuré >90 % jusqu’à 24 mois. À 36 mois, il avait chuté à 62 %. Il importe toutefois de souligner qu’à 36 mois, le maintien de la réponse cytogénétique n’avait pas été évalué chez plus de 30 % des patients, et ces patients ont été considérés comme des non-répondeurs. La perte de RCyC a été confirmée chez un seul patient. «À l’exception de deux patients, tous ont eu une RMM», poursuit le P^r Rosti. Ces deux patients étaient en RCyC, et l’un d’eux (Sokal élevé, mutation T315I) est décédé des suites de la progression de sa maladie vers la PA/CB après 6 mois. Les taux de RMMEI à 3, 12, 24 et 36 mois se chiffraient respectivement à 52 %, 85 %, 82 % et 71 % (à 36 mois, la réponse moléculaire n’avait pas été évaluée chez ~20 % des patients, et ces patients ont été considérés comme des non-répondeurs). La perte de RMM a été transitoire chez 9 patients et confirmée chez 3 patients. Au total, 55 (75 %) patients ont obtenu une RMC4,0 au moins 1 fois et 29 % des patients ont obtenu une RMC stable. «La stabilité de la RMC, en particulier, nous impressionne, souligne le P^r Rosti. Jusqu’ici, nous avons constaté que globalement, 70 % des patients obtenaient une RMC4.0 au moins 1 fois, mais on observe encore des fluctuations selon le critère temporel considéré. Il est donc important de suivre ces patients plus longtemps.»

Valeur pronostique des réponses moléculaire, cytogénétique et hématologique

Des chercheurs de la Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Allemagne, ont présenté deux analyses qui avaient pour objectif de déterminer la valeur pronostique des marqueurs hématologiques, moléculaires et cytogénétiques chez des patients admis à l’Étude IV du groupe allemand sur la LMC. Lors de cette dernière, des patients qui venaient de recevoir un diagnostic de LMC-PC ont été randomisés de façon à recevoir soit de l’imatinib à la dose standard (400 mg/jour) avec ou sans cytarabine à faible dose ou interféron alpha, soit de l’imatinib à forte dose (800 mg/jour). La première analyse a révélé qu’après 3 mois de traitement par l’imatinib, explique le D^r Benjamin Hanfstein, l’échec du traitement (absence de réponse hématologique complète [RHC]) n’était pas prédictif de la SSP. L’écart entre les groupes quant à la réponse sous-optimale (absence de RCy) était voisin du seuil de significativité (p=0,0558), mais l’absence d’une RCy partielle à 3 mois permettait clairement de discriminer les patients dont le pronostic était sombre et ceux dont le pronostic était favorable (p=0,0367). Chez 160 des 569 patients dont la réponse n’avait pas atteint un taux de transcrits BCR-ABLEI <10 % à 3 mois, on a observé un risque accru de progression sous imatinib (p=0,016). Après 5 ans de traitement par l’imatinib, la maladie n’avait toujours pas progressé chez 87 % de ces patients, par comparaison à 96 % des autres patients. «Nous en concluons que le seuil de 10 % de transcrits BCR-ABL après 3 mois de traitement par l’imatinib pourrait nous permettre de repérer les patients – 30 % environ – qui auraient intérêt à passer sans délai à un ITK de deuxième génération», ajoute le D^r Hanfstein.

La deuxième analyse a révélé que parmi les 848 patients pour qui l’on avait des données moléculaires à 12 mois, 40 % avaient atteint le seuil de <0,1 % de transcrits BCR-ABLEI (RMM), 28 %, le seuil de 0,1 à 1 % (RCyC) et 31%, le seuil de >1 %. Indépendamment de la démarche thérapeutique, les chercheurs ont constaté qu’en présence d’une RMM et d’une RCyC, les taux de SSP et de SG étaient significativement plus élevés (SSP : 97 % vs 95 % vs 87 % à 5 ans, p=0,0023; SG : 97 % vs 96 % vs 88 % à 5 ans, p=0,0011) qu’en présence d’un taux >1 % de transcrits BCR-ABL.

Une analyse repère axée sur l’atteinte d’une RCyC à 12 mois a permis de déceler un taux de SG significativement plus élevé dans le groupe en RCyC (96 % vs 91 % à 5 ans, p=0,015). «C’est la première étude à montrer que des données moléculaires sont prédictives de la SG», déclare le D^r Martin Müller, sans compter qu’elle étaye les résultats antérieurs de l’étude IRIS (International Randomized Study of Interferon and ST1571) (Blood 2010;116:3758-65).

L’obtention d’une RMC^4.0 chez des patients atteints de LMC-PC évoque une stabilisation de la maladie et un risque extrêmement faible de progression, si l’on en croit une étude présentée par le D^r Dongho Kim, Université catholique de Corée, Séoul, Corée du Sud. Lors de cette étude, 53 patients parvenus à une RMC sous imatinib à 400 mg/jour étaient soumis à une surveillance régulière par PCR quantitative en temps réel (RQ-PCR). Après une médiane de 72 mois, 9 patients avaient atteint le critère RMC^=4,0,<4,5; 13 patients, le critère RMC^=4,5,<5,0 et 31 patients, le critère RMC^5,0. Les RHC, les RCyC et les RMM se sont maintenues dans tous les cas, sans progression de la maladie. Le taux de survie s’élevait à 98,1 %. Chez 7 patients, le taux de transcrits BCR-ABL oscillait autour du seuil de RMC^4,0, mais dans la majorité des cas, la RMC^4,0 s’est maintenue et la maladie n’a pas progressé. Cela dit, on a observé chez 67 % des patients qui avaient obtenu une RMC^=4,0,<4,5 et 31 % de ceux qui avaient obtenu une RMC^=4,5,<5,0 une certaine fluctuation sous le seuil de la RMC, ce qui pourrait avoir contribué à la rechute chez >50 % des patients, estime le D^r Kim. «On ne peut pas savoir avec certitude quels patients peuvent cesser de recevoir le traitement sans problème uniquement sur la foi de la durée d’un résultat négatif à la RQ-PCR», prévient-il. Avec le temps, par contre, nous arriverons peut-être à déterminer l’importance des différents degrés de RMC, et nous explorerons l’utilité de tests plus sensibles.

Améliorer la qualité de vie en changeant de traitement

L’analyse préliminaire des données d’une étude ouverte en cours chez des patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu de l’imatinib à 400 mg/jour pendant =3 mois a montré que le passage au nilotinib avait atténué les effets indésirables non hématologiques de faible grade liés au traitement par l’imatinib chez >50 % des patients. En outre, les chercheurs ont observé une amélioration globale des symptômes, et la plupart des patients ont affirmé que leur qualité de vie s’était améliorée, affirme D^r Lambert Busque, Université de Montréal, Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Québec, qui présentait les données préliminaires chez 15 patients. Chez ces patients, on a relevé au total 75 effets indésirables non hématologiques de faible grade (1 ou 2) liés au traitement par l’imatinib qui avaient persisté plus de 2 mois ou récidivé >3 fois malgré les meilleurs traitements symptomatiques possible. La fatigue était le plus fréquent de ces effets indésirables; venaient ensuite les nausées, les arthralgies et les spasmes musculaires. Trois mois après le passage au nilotinib à 300 mg, 2 fois/jour, 40 de ces effets indésirables liés au traitement par l’imatinib avaient complètement disparu. Parmi les effets indésirables restants, 5 sont passés du grade 2 au grade 1, 27 sont restés inchangés et 3 ont augmenté de grade. Les effets indésirables non hématologiques liés au traitement par le nilotinib ont quant à eux nécessité une diminution de la dose chez 6 patients. Quatorze effets indésirables de grade 3 ont été signalés chez 6 patients, et un lien causal avec le nilotinib était suspecté dans 10 cas. La prise en charge de la plupart des effets indésirables s’est limitée à une brève interruption du traitement. Comparativement à leur qualité de vie initiale, 82 % de tous les patients et 83 % des patients aux prises avec des effets indésirables de grade 3 liés au traitement par le nilotinib ont rapporté une amélioration de leur qualité de vie après 3 mois; en outre, les chercheurs ont observé une diminution moyenne de la sévérité des symptômes et de leur impact selon l’échelle MDASI (M.D. Anderson Symptom Inventory) adaptée à la LMC par rapport aux scores de départ. Des symptômes ont persisté chez environ 20 % des patients, précise le D^r Busque. «Il pourrait s’agir d’un effet de classe, mais il se pourrait aussi que ces symptômes aient été déjà présents et qu’ils ne soient pas liés au médicament à proprement parler», enchaîne-t-il. L’évaluation à plus long terme se poursuit.