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Augmentation du nombre de sérotypes vaccinaux pour combattre l’émergence de souches résistantes aux antibiotiques

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Le 20e Congrès européen de microbiologie clinique et d’infectiologie (ECCMID)

Vienne, Autriche / 10-13 avril 2010

Selon l’Organisation mondiale de la Santé, Streptococcus pneumoniae est la première cause mondiale des maladies évitables par la vaccination. On estime en effet que plus de 500 000 enfants de moins de 5 ans meurent chaque année d’une infection à pneumocoque. Au nombre des infections potentiellement mortelles causées par cet agent pathogène, on compte les pneumonies, les méningites et les septicémies. En outre, des infections comme l’otite moyenne et la sinusite aiguës représentent d’importants problèmes de santé. L’usage d’antibiotiques pour traiter ces infections a contribué à l’émergence de souches résistantes aux antibiotiques. «À vrai dire, nous avons très peu de solutions pour contrer cette nouvelle résistance», affirme le Dr Christoph Wenisch, Hôpital Kaiser Franz-Josef, Vienne, Autriche.

Expérience avec le vaccin antipneumococcique

Le vaccin antipneumococcique heptavalent (PCV7) cible un faible pourcentage des 93 sérotypes connus de S. pneumoniae, mais au moment de son homologation en 2000, il couvrait néanmoins 90 % des souches antibiorésistantes. De nombreuses études ont montré que le PCV7 était efficace pour réduire le portage de ces sérotypes. Lors d’une étude menée au Portugal, par exemple, on a observé une diminution évidente du portage des sérotypes vaccinaux antibiorésistants chez des enfants fréquentant des garderies qui avaient été vaccinés, comparativement à des enfants fréquentant des garderies témoins qui n’avaient pas été vaccinés (Pediatr Infect Dis J 2005;24[3]:243-52). En parallèle, on a assisté au remplacement de ces souches par d’autres souches pathogènes non ciblées par le vaccin. «L’interprétation de ce phénomène commande la prudence parce que le nombre d’isolats résistants a en fait chuté, passant de 80 à 21, de sorte que même si de nouvelles souches résistantes sont entrées en scène, leur fréquence absolue a diminué», explique le Dr Keith Klugman, Emory University, Atlanta, Géorgie.

Un certain nombre d’études ont mis en évidence une diminution de la résistance après l’introduction du PCV7. Par exemple, une étude menée par l’organisme Kaiser Permanente en Californie du Nord a montré comment la résistance à la pénicilline, tous groupes d’âge confondus, était passée de 15 % en 2000 à 5 % au cours du deuxième trimestre de 2003 (Pediatr Infect Dis J 2004;23[6]:485-9). «Le vaccin a aussi permis de diminuer le recours aux antibiotiques et, de toute évidence, il s’agit là d’un bénéfice synergique du vaccin», poursuit le Dr Klugman.

De très nombreuses données ont prouvé que le portage de souches résistantes, l’utilisation d’antibiotiques et la résistance aux antibiotiques avaient diminué après la commercialisation du vaccin. Des études ont aussi montré que les infections invasives causées par des sérotypes de S. pneumoniae ciblés par le PCV7 étaient moins fréquentes chez les enfants de moins de cinq ans (J Infect Dis 2010; 201[1]:32-41). Fait digne de mention, les infections invasives ont aussi diminué chez les adultes de plus de 65 ans, ce qui donne à penser que la vaccination des jeunes a conféré une immunité collective chez les adultes dans une certaine mesure.

Ces données montrant un effet sur les infections invasives sont toutefois indirectes. «Le seul essai clinique qui ait prouvé directement l’effet d’un vaccin sur les infections invasives à pneumocoques chez les enfants a été menée en Afrique du Sud», enchaîne le Dr Klugman. Cette étude portait sur 40 000 enfants, dont un grand nombre étaient infectés par le VIH (N Engl J Med 2003;349[14]:1341-8). Environ la moitié a reçu un vaccin conjugué 9-valent alors que l’autre moitié a reçu un placebo. Les chercheurs ont observé une diminution de 67 % de l’incidence des infections invasives à pneumocoque causées par des souches résistantes à la pénicilline et une diminution de 66 % des infections causées par des souches résistantes au cotrimoxazole.

Remplacement des sérotypes

Bien qu’on ait noté une diminution des souches résistantes après l’introduction du PCV7, le phénomène du remplacement des sérotypes est une menace réelle. Certes, la résistance a diminué au cours des premières années suivant l’introduction du vaccin, mais il semble que la tendance soit légèrement à la hausse depuis quelques années. Fait intéressant, «[cette tendance à la hausse] ne s’observe que chez les jeunes enfants et non chez les patients âgés, ce qui semble vouloir dire que la sélection de souches résistantes a lieu chez les enfants», souligne le Dr Klugman.

Ce qui alimente la résistance, c’est que les souches résistantes ciblées par le PCV7 font place à des sérotypes non vaccinaux qui deviennent résistants sous l’effet de la pression sélective exercée par les antibiotiques administrés. Le plus connu des sérotypes de substitution est le 19A. En 2000, on rapportait entre deux et trois cas d’infection par le sérotype 19A pour 100 000 enfants de moins de 5 ans alors qu’en 2006, on en rapportait près de 10 pour 100 000 (J Infect Dis 2008;197[7]:1016-27).

Pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent le remplacement des sérotypes et les facteurs qui influent sur la vitesse à laquelle se produit ce remplacement, il est révélateur de se pencher sur les mécanismes d’évolution de la dynamique de colonisation. La résistance peut intervenir par l’entremise de mutations, d’une recombinaison (transfert de gènes entre bactéries) et d’éléments génétiques mobiles. «La diversification clonale et la densification cellulaire accroissent l’aptitude de ces bactéries à évoluer», explique le Dr Fernando Baquero, Hospital universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espagne. Toute diminution de la densité cellulaire des colonies muqueuses et du nombre de sérotypes devrait, en théorie, ralentir l’évolution vers des sérotypes résistants.

À en juger par l’expérience avec le PCV7, le PCV13 ne sera pas une solution permanente. Pour citer le Dr Klugman, «nous avons encore à l’esprit l’histoire des pneumocoques et nous devrons continuer de développer des vaccins conjugués [...] afin de combattre les souches émergentes». Néanmoins, les sérotypes additionnels ciblés par le nouveau vaccin 13-valent représentent la majorité des sérotypes ayant émergé après l’introduction du PCV7, le sérotype 19A en particulier.

Comme le précise le Dr Ralf René Reinert, Laboratoires Pfizer, Paris La Défense, France, la technologie utilisée pour le développement du PCV13 s’inspire de celle qui a servi au développement du PCV7, dont l’innocuité a été démontrée par l’administration de millions de doses depuis son lancement. Le programme de développement clinique du PCV13 englobait plusieurs essais de phase III visant à évaluer différents schémas de vaccination (3+1, 2+1, 3+0), la vaccination d’enfants plus âgés, l’utilisation séquentielle des deux vaccins (PCV7 suivi de PCV13) et la réponse immunitaire dans l’éventualité de l’administration concomitante d’autres vaccins. La complexité du programme de développement reflétait la nécessité de démontrer l’efficacité et l’innocuité du nouveau vaccin dans divers contextes.

Le nouveau vaccin devait se révéler immunogène (concentration d’IgG =35 mg/mL) pour tous les sérotypes inclus. Dans le cadre d'un essai allemand lors duquel on a comparé le PCV7 et le PCV13, on n'a observé aucune différence d'immunogénicité pour les sérotypes inclus dans le PCV7 lors de la primovaccination.

Vaccination chez l’adulte

«Pour la première fois de tous les temps, les personnes de plus 65 ans seront bientôt plus nombreuses que les enfants de moins de 5 ans», fait remarquer le Dr Giuseppe Cornaglie, Università degli Studi di Verona, Italie. Ces sujets âgés sont plus vulnérables à la pneumonie communautaire, et la mortalité est démesurément élevée, principalement en raison de maladies concomitantes comme le diabète et les maladies pulmonaires chroniques. Un vaccin polysaccharidique 23-valent (PPV23) – actuellement la référence – a été homologué pour usage chez l’adulte en 1983. Par contre, l’immunogénicité de ce vaccin est souvent faible, et un vaccin conjugué pourrait conférer une réponse immunitaire plus robuste. Dans une étude où l’on a comparé le PCV7 et le PPV23, l’immunogénicité était en effet significativement plus marquée pour la plupart des sérotypes ciblés par le vaccin conjugué (Clin Infect Dis 2008;46[7]:1015-23). On a donc décidé de mettre au point un PCV13 pour adultes parallèlement au programme en pédiatrie. Aux fins d’homologation, le PCV13 doit être au moins non inférieur au PPV23. Les résultats des essais pivots sont attendus cette année.

Résumé

Après l’introduction du PCV7 pour les jeunes enfants, on a observé une diminution marquée des infections invasives à pneumocoques et de la résistance aux antibiotiques. Le phénomène du remplacement des sérotypes a graduellement émoussé le bénéfice, ce qui justifiait le développement du PCV13, qui cible en outre les sérotypes antibiorésistants émergents.

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