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Bénéfice durable associé à l’inhibition du VEGF dans le cancer colorectal métastatique

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 48e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Chicago, Illinois / 1er-5 juin 2012

Chicago - De nouvelles données ont démontré que la maîtrise du cancer colorectal métastatique (CCRm) sous l’effet d’un inhibiteur de l’angiogenèse pouvait être durable. Diverses études, dont une très récente, indiquent que les agents ciblant les voies de signalisation responsables de la croissance tumorale, notamment celle du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et celle du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), améliorent nettement l’issue clinique sans diminuer considérablement la qualité de vie. Ces études sont marquantes, car elles repositionnent pratiquement le CCRm comme une maladie chronique – et non terminale – que l’on arrivera peut-être un jour à maîtriser indéfiniment. Il ressort par ailleurs de quelques essais très récents que la médiane de survie des patients atteints de CCRm est maintenant supérieure à 2 ans; or, il n’y a pas si longtemps, les médianes de survie se calculaient en mois dans le CCRm.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec                                

Plusieurs essais d’envergure présentés au congrès ont posé de nouveaux jalons dans le traitement ciblé du cancer colorectal métastatique (CCRm). Dans l’essai de phase III TML, le bévacizumab – inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) – a été associé à une augmentation significative de la survie globale (SG) lorsqu’il était poursuivi avec le traitement de deuxième intention après l’échec de la chimiothérapie de première intention. Dans l’essai DREAM – présenté en séance de dernière heure –, l’ajout de l’erlotinib, inhibiteur de l’activité tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), a été associé à une augmentation significative de la survie sans progression (SSP) chez des patients atteints d’un CCR non résécable déjà sous chimiothérapie plus bévacizumab. Dans l’essai CORRECT, le regorafenib, inhibiteur multikinase oral, s’est révélé actif après l’échec de tous les traitements standard approuvés. Ces trois études pourraient redéfinir les traitements de référence actuels.

«Le gain de SG rend cet essai très intéressant», affirmait le Dr Alan P. Venook, University of California, San Francisco, en parlant de l’essai TML. D’ailleurs, a-t-il laissé entendre lorsqu’il en a présenté les résultats, la poursuite du traitement par le bévacizumab en deuxième intention après l’échec du traitement de première intention pourrait faire l’objet d’une nouvelle indication.

Activité durable en deuxième intention

Lors de l’essai TML, qui regroupait 820 patients dont le CCRm non résécable avait progressé au cours des 3 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie de première intention à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan, les sujets ont été randomisés de façon à recevoir une chimiothérapie de deuxième intention, avec ou sans bévacizumab. Dans le schéma de deuxième intention, qui reposait sur un agent encore jamais utilisé, le bévacizumab était administré à raison de 2,6 mg/kg/semaine. Le paramètre principal était la SG tandis que les paramètres secondaires étaient la SSP et l’innocuité. La plupart des 220 centres participants étaient situés en Europe.

Au chapitre de la SG, le paramètre principal, l’avantage du bévacizumab est significatif : risque relatif (HR) de 0,81 (IC à 95 % : 0,69-0,94; p=0,0062) selon une analyse sans stratification et de 0,83 (0,71-0,97; p=0,0211) selon une analyse avec stratification. L’auteur principal, le Pr Dirk Arnold, Hubertus Wald Tumour Centre, Hambourg, Allemagne, a qualifié l’augmentation absolue d’environ 6 semaines (9,8 vs 11,2 mois), de «cliniquement et statistiquement significative». Sur le plan de la SSP, l’avantage relatif de 33 % (HR 0,67; IC à 95 % : 0,58-0,78; p<0,0001), ne variait pratiquement pas selon que l’analyse était stratifiée ou non.

L’innocuité et la tolérabilité du bévacizumab en traitement de deuxième intention se comparent à ce que l’on a déjà observé en traitement de première intention. La proportion de patients aux prises avec un effet indésirable de grade ≥3 était légèrement plus forte dans le groupe sous inhibiteur du VEGF (64 % vs 58 %), mais le taux d’effets indésirables graves était légèrement plus faible (32 % vs 34 %). Les effets indésirables ont motivé l’abandon du traitement chez 16 % des sujets sous bévacizumab vs 9 % des sujets de l’autre groupe, mais une analyse des effets indésirables de grade ≥3 n’a objectivé aucune différence substantielle. L’effet indésirable de grade ≥3 le plus fréquent dans le groupe bévacizumab était la diarrhée, mais son incidence – 10 % – n’était que légèrement supérieure à l’incidence de 8 % dans l’autre groupe.

L’essai TML confirme l’hypothèse voulant que la suppression de l’angiogenèse soit efficace pour arrêter la croissance tumorale, que la maladie soit précoce ou avancée, affirme le Pr Arnold. Ce dernier a d’ailleurs souligné que ces résultats pavaient la voie à un nouveau modèle de traitement «axé sur la suppression de l’angiogenèse au cours de plusieurs chimiothérapies séquentielles afin de mieux maîtriser la tumeur».

Pertinence de l’inhibition de deux voies en cause

Les résultats de l’essai DREAM sont presque aussi probants, mais aucun avantage n’a encore été objectivé sur le plan de la SG. Lors de cet essai, 700 patients atteints de CCRm non résécable et encore jamais traité ont été randomisés de façon à recevoir un traitement d’entretien par le bévacizumab seul ou en association avec l’erlotinib (ITK). Tous les sujets avaient reçu en traitement d’induction un schéma FOLFOX, XELOX ou FOLFIRI auquel on avait ajouté du bévacizumab. La SSP était le paramètre principal, alors que la SG était au nombre des paramètres secondaires. Les centres participants étaient situés en France, au Canada et en Autriche.

Après 31 mois de suivi (médiane), la SSP était significativement plus longue (5,8 vs 4,6 mois), avec une augmentation relative de 27 % (HR 0,73; IC à 95 %, 0,59-0,91; p=0,005) dans le groupe VEGF+ITK. L’augmentation de la SSP calculée à partir de la mise en route du traitement d’induction était aussi significative (10,22 vs 9,23 mois; p=0,0045). Il importe ici de souligner que la médiane de SG des deux groupes de cette étude est maintenant de plus de 2 ans, mais les données ne sont pas encore assez anciennes pour objectiver une différence significative entre les groupes de traitement.

«Les données étayent la pertinence clinique de l’inhibition de deux voies participant à la prolifération de la tumeur», explique l’auteur principal de l’étude DREAM, le Pr Christophe Tournigand, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France. Ce sont les données à l’appui d’un lien entre les voies du VEGF et de l’EGFR, théoriquement indépendantes, qui ont motivé la tenue de l’étude. Des études antérieures sur l’association du bévacizumab et du cétuximab, inhibiteur extracellulaire de l’EGFR, dans le CCRm avaient mis en évidence des taux de toxicité inacceptables. La comparaison des deux groupes n’a toutefois fait ressortir aucune différence significative quant au taux d’effets indésirables de grade ≥3.

«Les diarrhées et les éruptions cutanées étaient plus fréquentes, mais elles étaient généralement tolérables», souligne le Pr Tournigand, qui précise par ailleurs que le nombre de cycles de chimiothérapie était comparable dans les deux groupes de traitement ciblé.

Validation du principe de synergie

Le conférencier invité par l’ASCO, le Dr Chris R. Garrett, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, estime que la pratique ne doit pas changer tant qu’un gain de survie sous bévacizumab+erlotinib n’aura pas été confirmé. Ces données «valident néanmoins le principe d’une synergie» résultant de l’inhibition de différentes voies de l’angiogenèse et de la croissance tumorale.

Dans l’essai CORRECT, 760 patients qui étaient atteints d’un CCRm ayant progressé au cours des 3 mois suivant l’arrêt de leur dernier schéma et qui n’étaient plus considérés comme de bons candidats pour un schéma standard ont été randomisés de façon à recevoir, selon un ratio 2:1, 160 mg de regorafenib 1 fois/jour 3 semaines sur 4 ou le meilleur traitement symptomatique possible (MTrS). Par rapport au MTrS, cet agent a été associé à une augmentation hautement significative de la SSP (HR 0,49; IC à 95 % : 0,42-0,58; p<0,00001) et de la SG (HR 0,77; IC à 95 %, 0,64-0,94; p=0,0052).

«L’augmentation de la SG et celle de la SSP étaient comparables dans les divers sous-groupes analysés de façon exploratoire : par région, par groupe d’âge, en fonction du temps écoulé entre le diagnostic du CCRm et la randomisation, en fonction du nombre de schémas antérieurs et en fonction du statut du gène KRAS», souligne l’auteur principal, le Pr Eric Van Cutsem, Université de Louvain, Belgique. Le plus fréquent des effets indésirables de grade ≥3 était le syndrome mains-pieds, si bien que cet agent est considéré comme très bien toléré dans cette population difficile à traiter.

Compte tenu de ces bénéfices, nous avons été étonnés de constater, dans une étude menée au Canada, que des agents anti-angiogéniques n’étaient pas prescrits uniformément dans tous les groupes d’âge. En effet, selon des données recueillies chez 800 patients que le Dr Matthew Chan, actuellement en formation à la University of British Columbia, a présentées, seulement 22 % des patients de ≥70 ans vs 50 % des patients plus jeunes (p<0,001) recevaient un agent anti-angiogénique avec leur traitement de première intention contre le CCRm, comme on le recommande actuellement. Pourtant, le gain de SG et la tolérabilité des agents anti-angiogéniques ne semblent pas varier selon que les patients sont jeunes ou âgés.

«Nous avons tenté de savoir pourquoi les patients ne recevaient pas un schéma en particulier, et les raisons étaient pas mal les mêmes dans les deux groupes», précise le Dr Chan. La comorbidité et la préférence des patients étaient les principales raisons invoquées, poursuit-il. Cependant, le gain de survie attendu à la fois chez les patients âgés et les patients plus jeunes justifie amplement l’utilisation des agents anti-angiogéniques, ceux-ci étant assez bien tolérés dans les deux groupes.

Résumé

De nouvelles données étayent le principe voulant qu’un traitement anti-angiogénique au long cours puisse prolonger la survie des patients atteints de CCRm. Si l’on en juge par le gain de survie significatif associé à la poursuite du bévacizumab avec la chimiothérapie de deuxième intention chez des patients atteints de CCRm qui avaient déjà reçu cet agent en première intention, cette stratégie offre une protection durable et importante contre la croissance tumorale. Ces résultats pavent la voie à un modèle de prise en charge du CCRm en tant que maladie chronique. Le principe voulant qu’il soit bénéfique de cibler d’autres voies intervenant dans la croissance tumorale, comme l’EGFR, en même temps que celle du VEGF, a été validé par l’étude DREAM, laquelle a montré que l’ajout d’un ITK à un anti-VEGF permettait de mieux maîtriser la maladie tout en étant associé à un faible risque d’effets indésirables importants. Ces études sont compatibles avec un changement du schème de référence dans la prise en charge du CCRm.   

 

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