Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - L’heure est au PROTOCOLE - Point de vue régional sur les preuves et les changements qui en découlent

avril 2013

Sous la direction de :

Patrick Béliveau, MD, CSPQ, FRCPC
Cardiologue
Hôtel-Dieu de Québec-CHU de Québec
Québec (Québec)

Introduction

L’arrivée de nouveaux antiplaquettaires a permis récemment d’améliorer la prise en charge des syndromes coronariens aigus (SCA) comparativement à l’association clopidogrel + AAS, le traitement de référence antérieur. Dans les cas où le prasugrel et le ticagrelor peuvent être utilisés, ils confèrent une protection supplémentaire contre les événements CV majeurs. Reposant sur les résultats d’essais cliniques d’envergure, les guides de pratique ouvrent la porte à des gains cliniques découlant d’un effet antiplaquettaire plus marqué et, dans certains cas, d’un risque moindre de décès. Les guides de pratique tiennent compte également de l’augmentation faible et acceptable du risque d’hémorragie majeure ou mineure. Compte tenu de l’importance fondamentale de désactiver les plaquettes pour modifier l’évolution naturelle d’un SCA, il est essentiel d’optimiser le traitement antiplaquettaire pour améliorer le pronostic des SCA. 

Traitement de référence antérieur :
une amélioration s’imposait

Pendant plus de 10 ans, la bithérapie antiplaquettaire clopidogrel + AAS a été la norme dans la prise en charge des SCA, mais le taux d’événements CV chez les patients ayant subi un SCA demeurait assez élevé. Lors de l’essai phare CURE, l’association clopidogrel + AAS a diminué le risque de 20 % par rapport à l’AAS seul, mais on a tout de même enregistré un IM récidivant, un AVC ou un décès d’origine CV chez 9.3 % des sujets sous clopidogrel + AAS (Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345[7]:494-502). Cette étude a été réalisée chez des patients atteints d’angor instable ou ayant subi un IM sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI). Lors de l’essai CLARITY-TIMI 28, qui ciblait des patients ayant subi un IM avec sus-décalage du segment ST (STEMI), le risque résiduel s’élevait à 9 % dans le groupe clopidogrel + AAS malgré une diminution de 31 % du risque d’événement CV majeur par rapport à l’AAS seul (Sabatine et al. N Engl J Med 2005;352[12]:1179-89).

Depuis le jour où ces études ont fait de la bithérapie clopidogrel + AAS le traitement de référence des SCA, deux essais d’envergure sur les SCA ont prouvé qu’un traitement antiplaquettaire plus efficace pouvait réduire davantage le risque CV. Dans l’un de ces essais, le ticagrelor était administré à tous les patients en proie à un SCA qui se présentaient à l’hôpital (Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361[11]:1045-57). Dans l’autre essai, l’objectif était d’évaluer le prasugrel chez des patients en proie à un SCA qui étaient sur le point d’avoir une intervention coronarienne percutanée (ICP) (Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357[20]:2001-15; Montalescot et al. Lancet 2009;373:723-31). Le médicament à l’étude a commencé à être administré avant la mise en place du guide coronarien chez 25 % des patients et durant l’ICP ou au plus tard 1 heure après chez la quasi-totalité des autres. Les données de ces essais nous permettent d’envisager de meilleurs résultats qu’avec le traitement de référence antérieur clopidogrel + AAS.

Dans le cadre de l’essai TRITON TIMI-38, 13 608 patients en proie à un SCA qui devaient subir une ICP ont été randomisés de façon à recevoir soit une dose d’attaque de prasugrel (60 mg) suivie d’une dose d’entretien de prasugrel (10 mg/jour), soit une dose d’attaque de clopidogrel (300 mg) suivie d’une dose d’entretien de clopidogrel (75 mg/jour). Les deux groupes ont reçu de l’AAS. Environ 25 % des SCA étaient des STEMI; les autres étaient des NSTEMI. Par comparaison au clopidogrel, le prasugrel a diminué de 19 % le risque de survenue d’un événement compris dans le paramètre mixte (mort imputable à un événement CV, IM ou AVC) (HR 0,81; p<0,001), mais il a augmenté de 32 % le risque d’hémorragie majeure non liée à un pontage aortocoronarien (PAC) (HR 1,32; p=0,03). Il n’y avait toutefois aucune différence sur le plan de la mortalité. Des analyses post hoc ont objectivé l’absence d’un bénéfice clinique net chez les patients âgés (≥75 ans) et les patients de faible poids corporel (<60 kg) lorsque les hémorragies majeures étaient comprises dans le paramètre principal. De plus, chez les patients – peu nombreux – qui avaient des antécédents d’AVC ou d’ischémie cérébrale transitoire (ICT), le prasugrel a été associé à un risque accru d’issue défavorable. Inversement, après une angioplastie, le prasugrel offrait un bénéfice net particulièrement important par rapport au clopidogrel chez les patients diabétiques (Wiviott et al. Circulation 2008;118:1626-36). Nous devons nous servir de ces données pour mieux sélectionner les patients.

Dans l’essai PLATO, sans égard à l’intervention qu’ils allaient subir ou au traitement antiplaquettaire qu’ils avaient reçu avant leur hospitalisation, tous les sujets admis à l’hôpital pour un SCA ont été randomisés de façon à recevoir soit une dose d’attaque de ticagrelor (180 mg), puis une dose d’entretien de ticagrelor (90 mg 2 fois/jour), soit une dose d’attaque de clopidogrel (300 ou 600 mg),
puis une dose d’entretien de clopidogrel (75 mg/jour). Les deux groupes ont reçu de l’AAS. Environ 37 % des 18 624 patients randomisés avaient eu un STEMI et les autres, un NSTEMI. Par rapport au clopidogrel, le ticagrelor a diminué de 16 % le risque de survenue d’un événement compris dans le paramètre mixte (décès d’origine vasculaire, IM ou AVC) (HR 0,84; p<0,001). Sur le plan des hémorragies majeures totales, l’écart entre les deux groupes n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (11,6 % vs 11,2 %; p=0,43), mais l’incidence des hémorragies majeures non liées à un PAC a augmenté significativement de 19 % (4,5 % vs 3,8 %; p=0,03). Fait non négligeable dans un essai sur des antiplaquettaires, le ticagrelor a été associé à une diminution de 22 % (HR 0,78; valeur nominale de p<0,001) de la mortalité toutes causes confondues. Selon l’analyse du paramètre principal, le bénéfice n’était pas significatif en Amérique du Nord, possiblement en raison de la dose plus forte d’AAS utilisée aux États-Unis (Mahaffey et al. Circulation 2011;124[5]:544-54). En présence d’insuffisance rénale chronique, le ticagrelor a été associé à un bénéfice particulièrement important par rapport au clopidogrel sur le plan de la mortalité; même si la valeur de p pour l’interaction n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (p=0,16), les données pour cette population vulnérable sont rassurantes (James et al. Circulation 2010;122:1056-67).

Mise en application des nouvelles données

Si l’administration d’AAS s’impose d’emblée dans tous les SCA, le choix du deuxième antiplaquettaire dépend du diagnostic, de la stratégie d’intervention planifiée et des caractéristiques du patient. Plusieurs organismes importants ont actualisé leurs recommandations de traitement antiplaquettaire en cas de SCA à la lumière des résultats des essais PLATO et TRITON-TIMI 38, mais il demeure approprié que les régions et les établissements élaborent leurs propres algorithmes en raison des différences d’une région ou d’un hôpital à l’autre quant à la prise en charge d’un SCA.

En cas de NSTEMI, le ticagrelor vient au premier rang; il convient à la fois au patient qui n’a jamais reçu d’antiplaquettaire et à celui qui recevait du clopidogrel (le passage de l’un à l’autre peut se faire au Service des urgences). Bien que le ticagrelor soit une meilleure option dans une bithérapie antiplaquettaire avec l’AAS, il y a d’importantes exceptions à en juger par l’essai PLATO : les patients sous anticoagulant, les patients ayant des antécédents d’hémorragie intracrânienne, les patients recevant un puissant modulateur des isoenzymes 3A4/5 du cytochrome P450 (Tableau 1), et les patients qui risquent de ne pas adhérer au traitement médicamenteux, à plus forte raison si une stratégie invasive est envisagée. Le ticagrelor ne doit pas être employé avec de l’AAS à forte dose. Dans les cas où le ticagrelor ne convient pas, le clopidogrel demeure le partenaire idéal de l’AAS. Le prasugrel est réservé aux patients qui ont subi une angioplastie coronarienne, mais pourrait être envisagé chez un patient devant subir une ICP primaire en urgence.

Tableau 1. Modulateurs des isoenzymes CYP3A

En cas de STEMI, l’interprétation des données appelle à la prudence, mais les nouveaux agents constituent un choix intéressant, notamment parce que le prasugrel et le ticagrelor exercent un effet antiplaquettaire plus rapide que le clopidogrel, même à forte dose. Cela dit, il n’a jamais été démontré dans une étude d’envergure que la dose de 600 mg était supérieure à celle de 300 mg chez les patients devant subir une ICP primaire. Dans l’ensemble, CURRENT-OASIS 7 a été un essai négatif même si la valeur de p pour les événements cardiaques atteignait de peu le seuil de significativité statistique pour la dose la plus forte dans le sous-groupe imprévisible des patients qui avaient eu une angioplastie pour STEMI ou NSTEMI (HR 0,86; p=0,039). Cet avantage a été obtenu au prix d’une augmentation du taux d’hémorragies majeures (HR 1,41; p=0,009) (Mehta et al. Lancet 2010;1233-43).

Malheureusement, nous devons recourir à des analyses de sous-groupe pour déterminer le schéma antiplaquettaire à prescrire en STEMI. Mais, il n’y a pas eu suffisamment de STEMI traités d’emblée par une ICP moins de 12 heures après l’apparition des symptômes dans les essais PLATO et TRITON pour que nous puissions en tirer de solides conclusions. Malgré tout, les bénéfices observés dans ce sous-groupe ont semblé comparables aux bénéfices observés dans la population totale. Dans l’essai TRITON, l’un de ces bénéfices a été une réduction du nombre de thromboses sur endoprothèse (paramètre secondaire). Nous avons donc choisi dans mon centre d’utiliser 60 mg de prasugrel au Service des urgences dans le traitement d’un STEMI chez les patients de <75 ans et de poids >60 kg qui n’ont pas d’antécédents d’AVC ou d’ICT. Chez les patients en proie à un choc cardiogénique ou chez ceux qui ne répondent pas aux critères de sélection du prasugrel, nous privilégions le ticagrelor. Nous pensons que le ticagrelor est mieux absorbé en cas de choc cardiogénique (Orban et al. Platelets 2012;23[5]:395-8), sans compter que son effet réversible en fait un agent de choix si l’on envisage une intervention chirurgicale. Le clopidogrel est réservé aux patients qui présentent une hémorragie évolutive, aux patients ayant des antécédents d’hémorragie intracrânienne et aux patients sous anticoagulant.

Pertinence du nouvel algorithme
dans les centres régionaux

À en juger par des données objectives voulant que les nouveaux antiplaquettaires puissent améliorer les résultats du traitement d’un SCA, la prise en charge devrait être adaptée, mais cette adaptation n’est pas obligatoire. Chaque patient est différent et ne répond pas forcément aux critères des essais TRITON et PLATO. Compte tenu des disparités importantes d’une région à l’autre dans la prise en charge d’un SCA, principalement imputables à la variabilité des ressources – comme la proximité des équipes d’intervention rapide et le délai écoulé avant l’entrée en salle de cathétérisme –, on doit adapter les recommandations thérapeutiques aux réalités régionales. Par exemple, l’obtention de meilleurs résultats avec le prasugrel chez un patient en proie à un STEMI sur le point de subir une ICP passe forcément par la possibilité de réaliser une ICP. Les algorithmes de traitement des centres régionaux doivent tenir compte de ces variables. De très nombreux patients recevant un traitement médicamenteux ne se rendent pas à la salle de cathétérisme. Chez ces patients à risque élevé, on observe une diminution importante de la mortalité lorsqu’on utilise le ticagrelor. Les centres régionaux ne doivent rater aucune occasion d’utiliser des schémas antiplaquettaires plus efficaces.

Trop souvent, la crainte d’une complication l’emporte sur la connaissance pourtant acquise du gain en efficacité. Il est impossible de démontrer noir sur blanc qu’une thrombose sur endoprothèse coronarienne a été évitée grâce à un antiplaquettaire plus puissant, mais on suspectera que l’antiplaquettaire est en cause si un événement hémorragique survient. Néanmoins, pour le bien-être du patient, nos gestes doivent être guidés par les preuves. Un protocole local pourrait être utile pour étayer la pratique des médecins qui connaissent moins bien les nouveaux antiplaquettaires et rappeler les indications de ces nouveaux traitements.

De solides données nous permettent de conclure que le recours à des stratégies plus modernes chez les sujets appropriés améliore les résultats du traitement des SCA et peut même diminuer la mortalité. Dans la prise en charge des SCA, la mise en application de recommandations thérapeutiques a été associée à une amélioration statistiquement significative des résultats. Dans le cadre d’une étude d’observation qui regroupait 350 centres universitaires et non universitaires, à chaque augmentation de 10 % de l’adhésion aux recommandations factuelles correspondait une diminution de 10 % de la mortalité intrahospitalière (Peterson et al. JAMA 2006;295[16]: 1912-20).

Conclusion

Les stratégies antiplaquettaires de première intention dans la prise en charge des SCA ont été révisées. Le ticagrelor et le prasugrel, deux nouveaux agents, nous donnent une bonne occasion d’améliorer les résultats par rapport au clopidogrel lorsqu’ils sont associés à l’AAS. Chez les patients en proie à un NSTEMI, pour autant qu’ils aient été bien sélectionnés, le ticagrelor est plus avantageux que le clopidogrel et peut même réduire la mortalité. Après une angioplastie, les patients particulièrement à risque de thrombose sur endoprothèse (tels les patients atteints de diabète, d’insuffisance rénale chronique ou d’une maladie multivaisseaux complexe) doivent passer à un nouvel antiplaquettaire si ce n’est pas déjà fait. Les données à l’appui de l’utilisation des nouveaux antiplaquettaires dans le STEMI sont moins robustes, mais il est logique d’opter pour le prasugrel ou le ticagrelor plutôt que pour le clopidogrel – c’est d’ailleurs ce qui est maintenant recommandé. Enfin, d’ici à ce que le prasugrel et le ticagrelor soient comparés nez à nez dans une étude, il demeurera difficile d’affirmer que l’un est supérieur à l’autre. Pour l’instant, il est dans l’intérêt de nos patients que nous utilisions les données que nous avons en main et que nous prescrivions ces agents plutôt que le clopidogrel dans les situations où ils se sont révélés supérieurs.

Q : Que pensez-vous du ratio bénéfice:risque associé aux nouveaux antiplaquettaires pour diminuer le risque de thrombose tout en maintenant un taux acceptable d’hémorragies?

R : Les deux agents sont associés à une incidence moindre de thromboses sur endoprothèse, mais ils augmentent l’incidence des hémorragies non liées à un PAC. En ma qualité de cardiologue d’intervention, j’estime qu’une thrombose sur endoprothèse fait plus de ravages qu’une hémorragie majeure. Le nombre de thromboses sur endoprothèse était moins élevé que le nombre d’hémorragies majeures non liées à un PAC dans l’essai TRITON et presque équivalent dans l’essai PLATO, mais la définition d’une hémorragie différait d’un essai à l’autre. Certains patients sont plus vulnérables à une thrombose sur endoprothèse; c’est le cas notamment des patients atteints de diabète, d’insuffisance rénale chronique, de cancer ou d’insuffisance cardiaque et des patients ayant déjà des antécédents de thrombose sur endoprothèse. Chez d’autres patients, par exemple ceux dont l’endoprothèse est implantée dans le tronc commun ou le dernier vaisseau fonctionnel, la thrombose sur endoprothèse doit être évitée à tout prix. Si ces patients ne reçoivent pas un nouvel antiplaquettaire, un changement de traitement s’impose.

Q : Les essais qui ont motivé l’actualisation des recommandations comparaient des antiplaquettaires dans différents sous-groupes de patients. Pourquoi, à votre avis, était-il important de prouver la supériorité du prasugrel ou du ticagrelor sur le clopidogrel dans différents types de SCA (STEMI, NSTEMI, angor instable, etc.)? 

R : Nous en avons un bon exemple avec l’étude TRILOGY : les résultats n’ont pas réussi à montrer la supériorité du prasugrel par rapport au clopidogrel dans les SCA traités médicalement. Le ticagrelor demeure donc la seule solution de rechange au clopidogrel lorsqu’on opte pour une stratégie non invasive. Nous espérons que les résultats de l’étude en cours PEGASUS le confirmeront. Le STEMI est différent, car chaque minute compte; des traitements concomitants particuliers sont souvent utilisés (fibrinolyse, bivalirudin, inhibiteur de la GPIIb/IIIa), et la probabilité d’une angioplastie immédiate ou précoce est très élevée. On s’attend aussi à un ratio bénéfice:risque différent. Pour la même raison, on ne peut pas appliquer les résultats des études sur les nouveaux antiplaquettaires dans le traitement des SCA aux angioplasties électives chez des patients stables, cette situation n’ayant pas encore été étudiée.

Q : Que pensez-vous des éventuels effets indésirables des nouveaux antiplaquettaires compte tenu des meilleurs résultats qu’ils permettent d’obtenir?

R : À l’exception du risque hémorragique accru, les effets indésirables du prasugrel sont identiques à ceux du clopidogrel. Le ratio augmentation du risque hémorragique: bénéfice est aussi le même que celui que nous avions accepté il y a une dizaine d’années à la suite de l’essai CURE, lorsque le clopidogrel a été inclus dans le traitement des SCA avec une recommandation de classe 1. En situation de PAC, le risque hémorragique est plus inquiétant, et il faut alors respecter un intervalle d’au moins 7 jours dans la mesure du possible. L’analyse rétrospective des sujets de l’essai TRITON qui avaient reçu un PAC a mis en évidence une augmentation des hémorragies et des transfusions dans le groupe prasugrel, mais le taux de mortalité était significativement plus faible que chez les patients sous clopidogrel (Smith et al. JACC 2012;60[5]:388-96). Le ticagrelor est le premier représentant de la nouvelle classe des cyclopentyl-triazolo-pyrimidines. Comme il s’agit d’une molécule totalement différente, le ticagrelor constitue la solution de rechange par excellence si l’on suspecte une réaction cutanée allergique à une thiénopyridine, comme le clopidogrel, le prasugrel ou la ticlopidine. Il entraîne toutefois de nouveaux effets indésirables que les cliniciens doivent connaître. Au début du traitement, on observe parfois une dyspnée et des pauses sinusales, mais ces dernières disparaissent habituellement après quelques jours ou, dans certains cas, quelques semaines. Ces effets semblent liés à la structure moléculaire similaire du ticagrelor et de l’adénosine. Dans le cadre de l’essai PLATO où la surveillance était étroite, seulement 0,9 % des patients ont cessé de prendre le médicament parce qu’ils étaient essoufflés, mais l’écart par rapport au clopidogrel (0,1 %) était significatif. Nous devons user de prudence dans la pratique clinique. L’observance du traitement est un obstacle à surmonter avec un médicament qui doit être pris 2 fois/jour et qui peut avoir des effets indésirables. Selon la définition d’une hémorragie majeure utilisée dans l’essai PLATO, les hémorragies non liées à un PAC étaient plus fréquentes sous ticagrelor, mais pas les hémorragies liées à un PAC. Néanmoins, dans la monographie du ticagrelor, on recommande d’arrêter la médication pendant 5 jours avant une intervention planifiée. Le ticagrelor n’est pas un agent dont l’effet peut être neutralisé facilement par une transfusion de plaquettes. Cela dit, en raison de la réversibilité de la liaison du ticagrelor au récepteur P2Y₁₂ et de sa courte demi-vie (7-8 heures), le degré d’inhibition plaquettaire est déjà relativement faible 48 heures après la dernière dose. Lors de l’essai PLATO, dans le sous-groupe de patients ayant bénéficié d’un PAC au cours des 7 jours suivant la dernière dose, le ticagrelor a également été associé à une diminution significative de la mortalité totale (Held et al. JACC 2011;57[6]:673-84).

Q : L’algorithme comporte des points de décision qui n’y étaient pas lorsque tous les patients recevaient du clopidogrel et de l’AAS. Que doit-on faire pour améliorer les résultats?

R : On doit encourager chaque établissement à rédiger ses propres protocoles afin d’amener tous les médecins à aligner leurs choix sur les nouvelles preuves. Comme les indications sont précisées, ces protocoles favorisent une utilisation appropriée des nouveaux agents. De plus, si les contre-indications sont aussi précisées, les médecins sont plus certains de ne rien oublier d’important. Les protocoles facilitent la prise de décisions et ne devraient jamais être directifs ni trop rigides, parce qu’ils ne remplacent pas les guides de pratique, le bon sens ou la littérature en constante évolution. La formation demeure un moyen important de mettre les guides de pratique en application et de favoriser l’utilisation des protocoles établis.