Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 15e Congrès de la Fédération européenne de gastro-entérologie (UEGW)

Paris, France / 27-31 octobre 2007

Le risque à vie de cancer colorectal est beaucoup plus élevé chez les patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MII), dont la colite ulcéreuse (CU), qu’au sein de la population générale, et ce risque augmente parallèlement à la durée de la maladie. Après 30 ans, on estime qu’un cancer colorectal apparaîtra chez 18 % des patients atteints de CU. Le lien entre le traitement par l’acide 5-aminosalicylique (5-AAS) et la protection contre le cancer colorectal a été mis en évidence dans de multiples analyses rétrospectives, et une méta-analyse établit maintenant la réduction du risque à 49 % (risque relatif approché [OR] de 0,51; IC à 95 % : 0,38-0,69) (Velayos et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345-55). Cette méta-analyse regroupait les données de neuf études (trois études de cohortes et six études cas-témoin) totalisant près de 2000 participants. À la lumière de ces données et d’autres données, les lignes directrices de l’ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) ont été modifiées.

«Il est maintenant précisé dans les lignes directrices de l’ECCO que les préparations de 5-AAS pourraient réduire l’incidence du cancer colorectal chez les patients atteints de CU et que cet agent devrait être envisagé chez tous les patients aux prises avec cette maladie», souligne le Dr Philippe Marteau, Hôpital Lariboisière, Paris, France. Citant les lignes directrices actuellement sous presse, le Dr Marteau affirme que les données à l’appui des recommandations de l’ECCO sont probantes, mais le défi pour le médecin est de s’assurer que le patient soit fidèle à son traitement d’entretien par le 5-AAS, surtout lorsqu’il est en rémission et que ses symptômes ne le motivent plus à prendre son médicament.

Résultats de l’étude PODIUM

Il existe plusieurs préparations de 5-AAS, mais les agents de nouvelle génération, comme la mésalazine, ont en grande partie remplacé la sulfasalazine, qui est moins bien tolérée. La posologie monoquotidienne semble maintenant être une option que l’on préfère aux posologies biquotidiennes, son efficacité étant semblable ou supérieure. Cette observation s’est dégagée des résultats de l’étude PODIUM (Pentasa Once Daily in Ulcerative Colitis for Maintenance of Remission) venue à terme récemment, lesquels ont fait l’objet d’une allocution au congrès. Bien que l’étude ait été fondée sur une hypothèse de non-infériorité, le schéma à forte dose et à une prise par jour s’est révélé nettement plus efficace. Cette étude est la première à faire ressortir un avantage statistique du schéma de 5-AAS à une prise par jour par rapport au schéma à deux prises par jour dans le traitement d’entretien visant à maintenir la rémission.

«Les études menées sur d’autres préparations de mésalazine à une prise par jour ont porté principalement sur les poussées aiguës de la maladie, de sorte que l’observance n’était pas vraiment un problème. Aucune de ces études n’a permis de conclure à une efficacité supérieure des préparations à une prise par jour par rapport aux préparations à prises multiples. Il est donc particulièrement intéressant que cette étude sur la mésalazine en sachet soit axée sur le traitement d’entretien et qu’elle ait objectivé l’efficacité supérieure du schéma à un seul sachet par jour», rapporte le Dr Axel U. Dignass, Hôpital Markus, Francfort, Allemagne.

Lors de cette étude, 362 patients souffrant de CU répartis dans huit pays européens ont été randomisés de façon à recevoir un sachet de 2 g de mésalazine une fois par jour ou un sachet de 1 g deux fois par jour. Environ les deux tiers des patients avaient des antécédents de CU gauche alors que les autres présentaient une pancolite, mais tous les patients devaient être en rémission au moment de leur admission à l’étude. L’étude avait pour hypothèse que les taux de rechute, la rechute se définissant comme un indice UC-DAI (Ulcerative Colitis – Disease Activity Index) >2 ou égal à 2 après ajustement du traitement, seraient similaires dans les deux groupes.

Après 12 mois, 73,8 % des patients du groupe une prise par jour étaient en rémission clinique et endoscopique, vs 63,6 % des patients du groupe deux prises par jour (p=0,024). Bien que l’on soupçonne depuis longtemps que le traitement à une prise par jour puisse améliorer les résultats, cette étude est la première à le prouver. Au dire du Dr Dignass, l’observance légèrement supérieure dans le groupe une prise par jour n’a pas atteint le seuil de signification statistique, ce qui n’a rien d’étonnant dans le contexte d’une étude rigoureuse où l’on interroge directement les patients sur leur observance du traitement. Bien que l’avantage non significatif de l’observance puisse avoir contribué à l’efficacité supérieure du traitement, la prise d’une forte dose une fois par jour pourrait comporter d’autres avantages.

«Il pourrait y avoir un certain nombre d’autres facteurs contributifs dont le rôle n’a pas encore été démontré, comme les différences de biodisponibilité soutenue de l’ingrédient actif entre la mésalazine à libération soutenue et pH-indépendante et les préparations davantage pH-dépendantes», affirme le Dr Dignass.

Simplification du traitement d’entretien pour la chimioprévention

Certes, ces résultats sont prometteurs dans un contexte de maintien de la rémission, mais ils sont aussi encourageants dans un contexte de chimioprévention, parce que la simplification de la posologie est considérée comme essentielle à la poursuite indéfinie du traitement à base de 5-AAS chez les patients atteints de CU. «La solution réside dans le traitement une fois par jour. Je suis vraiment convaincu que c’est la voie de l’avenir», déclare le Dr Michael Kamm, St. Mark’s Hospital, Londres, Royaume-Uni. Cette observation vaut à la fois pour la prévention des rechutes et du cancer, car il s’agit là de deux objectifs importants du traitement par cet agent.

Le Dr Pierre Michetti, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse, et la Dre Pia Munkholm, Hôpital Herlev, Université de Copenhague, Danemark, sont du même avis. En effet, ils estiment tous deux que la totalité des patients atteints de CU devraient recevoir un traitement d’entretien par le 5-AAS. Ils ont également confirmé que la mise au point de préparations à monoprise quotidienne faciliterait le traitement à long terme de la CU par le 5-AAS.

«En ce moment, en raison des données de chimioprévention, je recommence même à prescrire la mésalazine aux patients qui n’en recevaient plus comme traitement d’entretien», fait valoir le Dr Michetti. Dans une présentation axée sur les techniques actuelles de détection précoce des dysplasies pour prévenir le cancer, le Dr Michetti a rappelé que chaque méthode de surveillance a ses limites. Certes, il reconnaît que de nouveaux outils, surtout la chromo-endoscopie, pourraient augmenter les taux de détection des dysplasies, mais toute stratégie visant à prévenir ces lésions précoces et le risque d’évolution vers un cancer colorectal serait préférable.

L’effet chimioprotecteur du 5-AAS a d’abord été attribué à l’inhibition de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2), enzyme considérée comme une cible pour la prévention ou le traitement de plusieurs cancers, mais, estime la Dre Munkholm, d’autres mécanismes bénéfiques du 5-AAS entrent probablement en jeu. Bien qu’il supprime les voies pro-néoplasiques médiées par la COX-2, y compris la prolifération cellulaire, le 5-AAS a aussi pour effet de stimuler l’apoptose et d’inhiber les effets médiés par le facteur de nécrose tumorale alpha, qui incluent également la prolifération cellulaire. Des études plus récentes laissent aussi entendre que le 5-AAS pourrait inactiver les signaux génétiques de l’induction du cancer.

«On a d’abord émis comme hypothèse que la capacité mesalamine à prévenir le cancer était liée à la maîtrise de l’inflammation, mais d’autres agents dotés de propriétés anti-inflammatoires, comme les thiopurines, semblent loin de conférer une protection aussi marquée, d’enchaîner le Dr Marteau. Il est maintenant très intéressant d’étudier les mécanismes anti-inflammatoires spécifiques des préparations de 5-AAS. D’abord, ces agents se lient au PPARg (peroxysome proliferator-activated receptor gamma), et cette liaison a pour effet de prévenir la prolifération cellulaire dans le côlon humain et d’induire l’apoptose des lignées cellulaires coliques. Ensuite, le 5-AAS ralentit la réplication de l’ADN et la progression du cycle cellulaire, active le point de contrôle de la réplication et améliore la fidélité de réplication des cellules colorectales.»

De l’avis du Dr Marteau, il est improbable que l’on effectue des essais avec placebo et randomisation pour confirmer l’effet chimiopréventif du 5-AAS, car il serait difficile de recueillir suffisamment de données à long terme et contraire à l’éthique de priver un patient atteint de CU de 5-AAS, qui est devenu courant en première intention. Cependant, indique-t-il, le bénéfice systématique qui se dégage des analyses rétrospectives justifie amplement un traitement chimiopréventif par le 5-AAS comme on le reconnaît dans la nouvelle version des lignes directrices de l’ECCO.

Résumé

La capacité du 5-AAS à réduire de moitié ou presque le risque de cancer colorectal chez les patients atteints de CU a été démontrée par des analyses rétrospectives, mais son effet protecteur systématique a été observé dans de multiples études. Ces observations ont amené les experts à suggérer que tous les patients atteints de CU reçoivent l’une des préparations de 5-AAS comme traitement d’entretien même si ces patients reçoivent déjà un traitement d’entretien par un autre agent pour maintenir la rémission. La mise au point d’agents à une prise par jour facilite la tâche du clinicien qui souhaite poursuivre à long terme un traitement par le 5-AAS. Qui plus est, lors de l’essai récent PODIUM qui visait à comparer un sachet de 2 g administré une fois par jour avec un sachet de 1 g administré deux fois par jour, le traitement à une prise par jour s’est révélé plus efficace pour prévenir les rechutes.