Comptes rendus

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De meilleurs résultats à long terme chez les greffés du rein

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - American Transplant Congress 2010

San Diego, Californie / 1er-5 mai 2010

Lors de l’étude CONCEPT, des greffés du rein sont passés du schéma cyclosporine (CsA) + mycophénolate mofétil (MMF) + corticostéroïdes (CS) au schéma sirolimus (SRL) + MMF + CS trois mois après la transplantation ou ont continué de recevoir le schéma initial (Am J Transplant 2009;9:1115-23). À huit mois, la majorité des patients ne prenaient plus de CS. Une analyse en intention de traiter (IT) à 12 mois a révélé que la clairance de la créatinine (ClCr) moyenne – qui avait été estimée à l’aide de l’équation de Cockcroft et Gault – était significativement plus élevée sous SRL, un inhibiteur de mTOR (mammalian target of rapamycin) : 68,9 mL/min vs 64,4 mL/min sous CsA (p=0,017). Des résultats similaires ont été obtenus pour le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon l’équation de l’étude MDRD (Modification of diet in renal disease).

Comme le rapportait le Pr Yvon Lebranchu, Université François-Rabelais, Tours, France, au même congrès l’année dernière, la fonction rénale était toujours meilleure sous SRS selon l’analyse en IT à 30 mois. En effet, le DFGe était toujours plus élevé sous SRL : 58,8 mL/min/1,73 m2 vs 52,6 mL/min/1,73 m2 pour la CsA. Parmi les patients encore sous traitement, l’écart était encore plus prononcé, ce dernier atteignant 20 % en faveur du SRL (64,4 mL/min/1,73 m2 vs 53,8 mL/min/1,73 m2, respectivement).

Changement de traitement précoce : suivi de l’étude CONCEPT

À 48 mois, «l’analyse en IT fait toujours ressortir un avantage dans le groupe SRL sur le plan de la fonction rénale», soulignait le Pr Lebranchu cette année. Plus précisément, le DFGe se chiffrait à 58,2 mL/min/1,73 m2 dans le groupe SRL vs 49,8 mL/min/1,73 m2 dans le groupe CsA. À 48 mois, ajoute le Pr Lebranchu, les résultats obtenus chez les patients encore sous traitement étaient encore plus impressionnants : 66,1 mL/min/1,73 m2 dans le groupe inhibiteur de mTOR vs 51,4 mL/min/1,73 m2 dans le groupe ICN. «Avec le temps, nous avons observé une détérioration progressive de la fonction rénale chez les patients sous CsA, et la différence entre les deux groupes [au chapitre de la fonction rénale] atteignait 30 % après quatre ans», note le Pr Lebranchu.

Après 48 mois, la survie des greffons et celle des patients étaient excellentes dans les deux groupes, seulement deux décès ayant été enregistrés dans chaque groupe, et on avait répertorié deux cas de perte du greffon dans le groupe SRL et un cas dans le groupe CsA. De plus, toujours à 48 mois, il y avait seulement deux épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie de plus qu’à 12 mois, ajoute-t-il. Le nombre de patients ne recevant plus de CS était à peu près égal après quatre ans : 69 % des patients sous SRL vs 64 % des patients sous CsA. Le protocole prévoyait l’arrêt des CS huit mois après la transplantation.

Vu sa grande activité antiproliférative, le SRL a été associé à des taux de cancer systématiquement plus faibles à long terme. Après 48 mois, trois patients sous inhibiteur de mTOR avaient développé un cancer, comparativement à neuf sous CsA. Trois autres patients qui étaient initialement passés de l’ICN au SRL, mais qui étaient ensuite revenus à l’ICN, avaient aussi développé un cancer à 48 mois.

Après quatre ans, la tension artérielle systolique était plus faible de 5 mmHg dans le groupe SRL que dans le groupe CsA; la protéinurie a pour sa part été similaire du début à la fin de l’étude dans les deux groupes (0,39 g/jour dans le groupe SRL vs 0,37 g/jour dans le groupe CsA). Le bilan lipidique était aussi comparable après quatre ans.

Suivi à long terme de l’étude SPIESSER

Dans une publication antérieure, Büchler et al. avaient rapporté que le DFGe, le paramètre principal de l’étude SPIESSER, ne différait pas significativement à 12 mois entre les patients sous SRL et les patients sous CSA (Am J Transplant 2007;7:2522-31). Tous les patients avaient reçu la globuline anti-thymocytes (de lapin), ainsi que du MMF et des CS, mais la corticothérapie a été arrêtée après six mois. Les patients recevaient du SRL dans les 48 heures suivant la transplantation, d’abord une dose d’attaque de 15 mg/jour pendant deux jours, puis 10 mg/jour, pour une concentration minimum cible de 10 à 15 ng/mL sous traitement d’entretien. Dans l’autre groupe, les patients commençaient aussi à recevoir de la CsA dans les 48 heures suivant la transplantation, à raison de 6 à 8 mg/kg/jour. La concentration minimum cible devait varier entre 150 et 250 ng/mL pendant les trois mois subséquents, puis entre 75 et 150 ng/mL à partir du quatrième mois.

Parmi les 133 patients dont le greffon était toujours fonctionnel 12 mois après le début de l’étude SPIESSER, 130 (63 sous SRL et 67 sous CsA) ont été inscrits à une étude de suivi. La fonction rénale était estimée à l’aide de l’équation de Nankivell.

Les résultats à 36 mois présentés dans une communication par affiche (affiche no 1642) ont révélé que les patients recevaient du SRL à raison de 2,8 mg/jour et que leur concentration minimum était de 9,5 ng/mL. Les patients sous ICN recevaient de la CsA à raison de 209 mg/jour et leur concentration minimum était de 113 ng/mL. Après trois ans, la survie des patients et celle des greffons demeuraient excellentes dans les deux groupes, deux décès ayant été enregistrés dans le groupe inhibiteur de mTOR; passé le cap des 12 mois, un cas de perte du greffon avait été enregistré dans chaque groupe. L’estimation de la fonction rénale à l’aide de l’équation de Nankivell au sein de la population initiale (analyse en IT) était presque identique à 12 et à 36 mois dans les deux groupes : 66,3 mL/min pour les patients sous SRL vs 60,9 et 59,8 mL/min sous CsA.

Selon l’analyse en IT, le pourcentage de patients ayant une bonne fonction rénale (=60 mL/min) était significativement plus élevé dans le groupe inhibiteur de mTOR à 12 et à 36 mois (75 % et 67 %, respectivement) que dans le groupe ICN (52 % et 44 %). Tout comme les résultats à quatre ans de l’étude CONCEPT, l’écart entre les deux groupes de l’étude SPIESSER après 36 mois quant à la fonction rénale évaluée à l’aide de l’équation de Nankivell était encore impressionnant : 70,7 mL/min sous SRL vs 59,8 mL/min sous CsA (p<0,05).

À 36 mois, la protéinurie moyenne était plus élevée sous SRL (0,56 g/jour) que sous CsA (0,32 g/jour), alors que dans le cadre de l’étude CONCEPT, il n’y a eu à ce chapitre aucune différence tout au long de l’étude. Cependant, explique le Pr Lebranchu, les patients dont la protéinurie était >1 g/jour n’étaient pas admissibles à l’étude CONCEPT.

Lorsque le SRL est administré d’emblée comme ce fut le cas dans l’étude SPIESSER, la protéinurie augmente seulement chez les patients dont la capacité fonctionnelle du greffon est différée et non chez ceux dont le greffon est capable de fonctionner sur-le-champ, ajoute-t-il. Le pourcentage de sujets de l’étude SPIESSER qui étaient sous antihypertenseur à 36 mois était presque identique dans les deux groupes, mais les patients sous SRL étaient plus nombreux à prendre une statine que les sujets sous CsA.

Environ 70 % des patients des deux groupes ne prenaient plus de CS à 36 mois. Comme ce fut le cas lors de l’étude CONCEPT, on a répertorié une incidence moindre de cancers dans le groupe inhibiteur de mTOR que dans le groupe ICN : 3 % vs 10 %. «Il s’agit d’une autre cohorte, mais les auteurs en sont venus à la même conclusion que nous pour l’étude CONCEPT, à savoir que le SRL est associé à une meilleure fonction rénale et à une diminution de l’incidence des cancers comparativement à la CsA», fait valoir le Pr Lebranchu.

Schéma sans prednisone : résultats partiels

Le passage d’un schéma immunosuppresseur axé sur un ICN à un schéma axé sur un inhibiteur de mTOR n’augmente pas le taux de rejet aigu ou de perte du greffon ni ne compromet la survie des patients. C’est ce qui se dégage des résultats partiels d’une étude prospective présentée au congrès lors de laquelle des patients transplantés du rein qui avaient initialement reçu un schéma sans prednisone (tacrolimus [Tac]/MMF) pendant six à 24 mois ont été randomisés de façon à passer au SRL/MMF ou à continuer de recevoir leur schéma Tac/MMF. À ce jour, chez les 104 patients inscrits, la survie des patients et des greffons ne pourrait être meilleure (100 %), et on n’a observé aucune différence entre les deux groupes quant au taux de rejet aigu durant la période postérieure à la transplantation. Aucun rejet n’a été recensé après le passage au SRL. De même, le DFGe ne diffère pas significativement entre les deux groupes.

Cependant, souligne l’un des co-investigateurs, le Dr Lorenzo Gallon, professeur adjoint de médecine, Northwestern University, Chicago, Illinois, «tous nos greffés du rein ont reçu un rein de donneur vivant, et ces reins sont globalement plus sains; nous nous attendons donc à voir une différence entre les deux groupes quant à la capacité fonctionnelle du rein à plus long terme».

Résumé

L’excellente survie des patients et des greffons est maintenant la norme après la transplantation d’un rein, du moins à court terme. Cette réussite découle d’une amélioration des schémas immunosuppresseurs d’entretien, laquelle permet de conserver la capacité fonctionnelle du greffon avec le temps et de réduire la toxicité au minimum. De plus en plus d’études montrent que l’administration d’un schéma visant à épargner ou à éliminer les ICN, couplée à l’introduction précoce du SRL, inhibiteur de mTOR, permet à long terme de conserver la capacité fonctionnelle du greffon et de réduire l’incidence des cancers tout en conférant une excellente immunosuppression.

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