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De nouveaux antidiabétiques dotés d’un profil pharmacocinétique plus plat et associés à une glycémie plus constante par rapport aux antidiabétiques de référence

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 73es Séances scientifiques de l’American Diabetes Association (ADA)

Chicago, Illinois / 21-25 juin 2013

Chicago - Selon les données d’un vaste essai clinique, de nouvelles options pour le traitement du diabète insulinodépendant se rapprochent de l’idéal, à savoir une glycémie constante 24 heures sur 24. Comparativement aux agents de référence qu’ils remplaceront, les nouveaux antidiabétiques aplanissent les fluctuations glycémiques en période de risque maximal, notamment la nuit ou durant l’exercice (hypoglycémie) et après les repas (hyperglycémie). La possibilité d’un meilleur contrôle glycémique ne se limite pas à une seule classe d’antidiabétiques. De nouvelles insulines sont conçues pour offrir un profil pharmacocinétique (PK) plus plat à l’état d’équilibre, alors que de nouvelles classes, en particulier les agonistes du récepteur GLP-1 (glucagon-like peptide-1) de la classe des incrétines, pourraient maintenir la simplicité d’un schéma à 1 prise/jour lorsque l’insuline ne suffit plus à la tâche. Le contrôle glycémique durable qu’offrent ces agents – comme en témoigne le taux d’HbA1c – est évidemment avantageux du fait qu’il prévient les complications micro- et macro-angiopathiques.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Les progrès successifs qui ont ponctué l’évolution thérapeutique du diabète insulinodépendant ont amélioré la constance du contrôle glycémique tout en simplifiant le traitement. L’insulinothérapie 1 fois/jour – rendue possible grâce aux analogues de l’insuline basale à action prolongée – a amélioré la constance et la simplicité du contrôle glycémique, mais on s’est ensuite attaché à réduire davantage le risque de fluctuation glycémique. Pour y arriver, on avait souvent recours à une combinaison complexe d’insulines à action brève et prolongée, mais de nouvelles données présentées au congrès de cette année semblent indiquer qu’il serait possible d’y arriver avec des schémas simples.

«L’éventail d’options ne cesse de s’élargir, mais nous aspirons à continuer d’améliorer les insulines basales, notamment en réduisant davantage le risque d’hypoglycémie et en offrant une posologie plus pratique», affirme le Dr Matthew C. Riddle, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon. Auteur principal de l’essai EDITION 1, dont les résultats actualisés ont été présentés en séance de dernière heure au congrès, le Dr Riddle a expliqué que l’amélioration du profil PK des analogues de l’insuline à action prolongée comptait parmi les approches les plus prometteuses, le profil d’efficacité et d’innocuité de ces agents étant déjà bien établi.

Nouvelles données

Cette hypothèse était au cœur de l’essai EDITION 1. Une nouvelle préparation d’insuline glargine de 300 U/mL (Gla-300) a été comparée à la préparation standard de 100 U/mL (Gla-100). L’état d’équilibre plus favorable de la préparation Gla-300 a été objectivé par plusieurs études, dont une étude croisée récente utilisant le clamp euglycémique (Dahmen et al. ADA 2013; résumé 113-OR). Il a été démontré dans cette étude réunissant 30 patients atteints d’un diabète de type 1 (DT1) que le profil PK plus long et plus plat de la préparation Gla-300 par rapport à celui de la préparation Gla-100 était associé à un meilleur contrôle glycémique, chaque dose monoquotidienne permettant de maintenir beaucoup plus longtemps les concentrations d’insuline dans l’intervalle thérapeutique.

L’essai multicentrique EDITION 1 mené à double insu avec randomisation avait pour objectif d’évaluer l’impact clinique de cette différence quant au profil PK (Riddle et al. ADA 2013; résumé 43-LB). Pour déterminer l’avantage d’un profil PK plus plat et plus long, les chercheurs ont choisi la fréquence des hypoglycémies nocturnes au cours des 3 derniers mois de l’étude comme l’un des paramètres principaux d’évaluation de l’efficacité. L’efficacité globale, l’innocuité et la tolérabilité des deux préparations étaient aussi surveillées et comparées dans cet essai de phase IIIa regroupant 807 patients répartis dans 14 pays.

Le gain associé à un profil PK plus long a été objectivé par l’évaluation de plusieurs paramètres. Comme on s’y attendait, la baisse du taux d’HbA1c à 6 mois était semblable dans les deux groupes (-0,83 %). Par contre, le pourcentage de patients ayant signalé au moins un épisode d’hypoglycémie nocturne sévère ou confirmé entre le 3e et le 6e mois s’élevait à 36,1 % sous Gla-300 et à 46 % sous Gla-100, ce qui représente une diminution du risque relatif (RR) de 21 % (RR 0,79; IC à 95 % : 0,67-0,93; p=0,0045). L’hypoglycémie était aussi significativement moins fréquente sous Gla-300 lorsque les patients étaient stratifiés en fonction des hypoglycémies nocturnes toutes sévérités confondues (45,3 % vs 59,7 %), des hypoglycémies diurnes toutes sévérités confondues (81,2 % vs 85,8 %), des hypoglycémies sévères (5,0 % vs 5,7 %) ou des hypoglycémies sans égard au moment ni à la sévérité (83,4 % vs 88,6 %).

«Nous nous attendions à un risque moindre d’hypoglycémie nocturne, mais nous avons constaté un risque moindre d’hypoglycémie sévère ou confirmée sous Gla-300 sans égard à l’heure du jour ou de la nuit pendant toute la durée de l’étude», explique le Dr Riddle.

La crainte du risque d’hypoglycémie a aussi motivé la tenue d’études cliniques sur d’autres analogues de l’insuline à action prolongée, comme l’insuline détémir et l’insuline dégludec. L’insuline dégludec, en particulier, se caractérise par une action ultra longue qui permet d’espacer les doses, mais au prix de fluctuations indésirables de la glycémie selon l’intensité de l’activité physique et la variabilité des besoins en énergie. Les résultats d’une méta-analyse de sept essais avec randomisation qui visaient à comparer cet agent et la préparation Gla-100 quant au risque d’hypoglycémie liée à l’exercice chez des sujets qui devaient atteindre une valeur cible nous ont toutefois rassurés (Heller et al. ADA 2013; résumé 742-P). Les données cumulatives – >4500 patients et >3000 épisodes d’hypoglycémie confirmée – ont montré que les deux agents à action prolongée étaient associés à un RR d’événement comparable.

Meilleur contrôle

La détérioration continue du contrôle glycémique parallèlement à la progression du diabète insulinodépendant a fait l’objet de communications au congrès. Il n’est pas étonnant de constater qu’à l’état d’équilibre, l’hyperglycémie postprandiale vient généralement compromettre l’effet des analogues de l’insuline à action prolongée. Parmi les nouvelles classes d’antidiabétiques, les agonistes du récepteur GLP-1 pourraient être les agents d’appoint les plus intéressants lorsque l’insulinothérapie basale ne prévient pas l’hyperglycémie postprandiale. Plusieurs agents de cette classe, notamment l’exénatide, le dulaglutide, le lixisénatide et l’albiglutide, sont commercialisés ou en sont à un stade avancé de la recherche clinique. Tous les agents de cette classe sont associés à un faible risque d’hypoglycémie et exercent des effets métaboliques favorables tels que l’induction d’une sensation de satiété et la prévention d’un gain pondéral.

Les agonistes du récepteur GLP-1 ont surtout été étudiés dans le traitement du diabète de type 2 (DT2) en appoint à des antidiabétiques oraux comme la metformine, mais de nouvelles données présentées au congrès militent en faveur d’un effet bénéfique dans le traitement d’appoint d’un diabète insulinodépendant. Maintenant commercialisé en Europe, le lixisénatide, agoniste du récepteur GLP-1 dont l’action est assez rapide mais qui se prend 1 fois/jour, est assorti d’une vaste expérience. Lors des premières études où il était associé à des antidiabétiques oraux, cet agent a montré fois après fois qu’il était particulièrement efficace pour prévenir l’hyperglycémie postprandiale. On a présenté au congrès des analyses post hoc de données groupées d’essais de phase III visant à objectiver un gain thérapeutique dans le diabète insulinodépendant (Riddle et al. ADA 2013; résumé 941-P).

Ces études de phase III avec placebo avaient toutes un plan similaire. Des patients atteints d’un DT2 insulinodépendant dont le taux d’HbA1c n’était pas suffisamment bien maîtrisé (>7 %) ont été randomisés de façon à recevoir 1 fois/jour du lixisénatide ou un placebo en plus de leur insulinothérapie pendant 24 semaines. Des patients sous insuline recevant déjà des antidiabétiques oraux étaient admis. Parmi les paramètres d’évaluation de l’efficacité figuraient le taux d’HbA1c ainsi que le profil d’autosurveillance de la glycémie (ASG) structurée en 7 points, ce dernier captant les hyperglycémies postprandiales.

Le lixisénatide a été associé à une amélioration du taux d’HbA1c, mais conformément à l’hypothèse de l’étude, l’avantage se limitait presque exclusivement à un meilleur contrôle de l’hyperglycémie postprandiale. Globalement, le taux d’HbA1c a diminué par rapport au taux initial de 0,77 % sous lixisénatide et de 0,29 % sous placebo (p<0,0001). L’analyse de l’ASG a révélé pour sa part que l’avantage du lixisénatide en exposition basale n’atteignait pas le seuil de significativité statistique, alors qu’il l’atteignait en exposition postprandiale (p<0,0001 vs placebo).

Un effet postprandial similaire s’est dégagé de la présentation des résultats plus généraux d’une méta-analyse des mêmes données (Charbonnel et al. ADA 2013; résumé 1047-P). Comme l’a souligné le Dr Bernard Charbonnel, auteur principal, les sujets sous lixisénatide étaient globalement plus susceptibles d’atteindre un taux d’HbA1c <7 % sans gain pondéral ni hypoglycémies symptomatiques que les sujets sous insulinothérapie basale seule, mais c’est surtout l’amélioration relative de l’hyperglycémie postprandiale qui est digne d’intérêt.

«Sa cible étant différente, le lixisénatide est un traitement d’appoint idéal pour l’intensification du contrôle dans les cas où l’insulinothérapie basale ne suffit plus à la tâche», poursuit le Dr Charbonnel.

On évalue la même stratégie avec l’exénatide. Dans un essai de non-infériorité, 637 patients sous insuline glargine dont l’hyperglycémie postprandiale n’était pas maîtrisée ont été randomisés de façon à recevoir l’agoniste du récepteur GLP-1 2 fois/jour ou l’insuline lispro à action rapide 3 fois/jour (Diamant et al. ADA 2013; résumé 70-OR). À 12 semaines, la diminution du taux d’HbA1c par rapport au taux initial était significativement plus marquée sous exénatide (1,1 %) que sous insuline lispro (1,0 %) (p=0,03). Les effets indésirables digestifs ont été plus fréquents sous exénatide, mais les hypoglycémies ont été moins fréquentes et la perte de poids a été plus marquée. Les auteurs en ont conclu que l’exénatide était une solution de rechange intéressante aux bolus d’insuline en traitement d’appoint chez les patients insulinodépendants dont l’hyperglycémie postprandiale n’est pas maîtrisée.

Vu le nombre croissant d’options de traitement dans le diabète insulinodépendant, on devra découvrir les types d’association qui combinent valeur ajoutée et simplicité d’administration, l’objectif ultime étant une maîtrise serrée de la glycémie couplé à un faible risque d’hypoglycémie. Même dans le diabète insulinodépendant, il n’y aura probablement pas d’association optimale universelle, le choix de l’association étant plutôt dicté par des facteurs liés aux habitudes de vie. Cela dit, à en juger par les essais présentés au congrès, les caractéristiques optimales des antidiabétiques prescrits seuls ou en association sont de mieux en mieux connues.

Conclusion

Des études présentées au congrès ont défini de nouvelles stratégies de traitement plus avantageuses que les schémas de référence dans le diabète insulinodépendant. Les insulines à action prolongée représentent un choix intéressant pour les besoins de base d’un grand nombre de patients, mais ces études confirment la pertinence d’un changement favorable du profil PK pour l’obtention d’un effet antihyperglycémiant plus constant. Associées à des schémas simples visant à améliorer le contrôle glycémique en présence d’une insulinothérapie en perte d’efficacité, ces stratégies permettent à la fois d’améliorer l’efficacité du traitement et de diminuer le risque.   

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