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Inhibiteurs du SGLT2 : rôle de plus en plus clair dans la maîtrise du diabète de type 2 au quotidien

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 73es Séances scientifiques de l’American Diabetes Association (ADA)

Chicago, Illinois / 21-25 juin 2013

Chicago - Selon les résultats d’essais cliniques et les opinions d’experts présentés au congrès, l’arrivée des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) nous incite à revisiter la séquence d’utilisation des agents oraux dans le diabète de type 2 (DT2). Nous avons de nombreuses données sur l’efficacité et l’innocuité de l’empagliflozine, le dernier inhibiteur du SGLT2 à avoir franchi le cap des essais de phase III, la dapagliflozine, maintenant homologuée en Europe, et la canagliflozine, homologuée aux États-Unis. Ces antidiabétiques pourraient être utilisés plus tôt et plus largement puisqu’ils se sont révélés au moins équivalents à d’autres agents oraux, qu’ils exposent le patient à un risque faible, voire nul, d’hypoglycémie, et qu’ils sont associés à une baisse de la tension artérielle et à une perte de poids. Leur aptitude à diminuer le risque d’événement cardiovasculaire est aussi à l’étude. Plusieurs experts prédisent que les inhibiteurs du SGLT2 prendront en partie la place des sulfonylurées. 

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Malgré la liste toujours plus longue d’antidiabétiques oraux, le contrôle glycémique demeure sous-optimal. Lors d’une étude de 2010 sur les lacunes à combler dans la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire (CV) chez les patients atteints d’un diabète de type 2 (DT2) au Canada, le taux d’HbA1c était optimal chez à peine 53 % des plus de 3000 sujets (Braga et al. Can J Cardiol 2010;26:297-302). Comme les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) à 1 prise/jour sont associés à une maîtrise plus serrée de la glycémie et à un profil d’effets indésirables acceptable, ils joueront probablement un rôle clé dans la lutte contre le diabète.

Au vu de très nombreuses données, le rôle des inhibiteurs du SGLT2 dans la prise en charge usuelle du DT2 se précise. Une atteinte rénale avancée est le plus grand obstacle à l’utilisation de cette classe d’agents, leur action reposant sur la captation du glucose dans le rein. En présence d’une fonction rénale adéquate, ils se sont révélés polyvalents et offrent plusieurs avantages au-delà de la maîtrise de la glycémie, notamment une diminution du poids corporel et de la tension artérielle (TA). D’après les données dont on dispose, ces agents devraient être utilisés en début de traitement dans le DT2, mais quelques essais cliniques ont généré des données préliminaires sur leur rôle en traitement d’appoint dans le DT1.

 «À mesure que cliniciens et patients se familiarisent avec l’innocuité et l’efficacité de ces antidiabétiques, l’utilisation la plus probable qui se dessine à l’horizon est un traitement d’appoint chez les patients déjà sous metformine, mais certaines données semblent indiquer qu’ils pourraient être utilisés seuls ou peut-être même en association avec n’importe quel autre antidiabétique, y compris l’insuline», souligne le Dr Hans-Ulrich Häring, MD, Universität Tübingen, Allemagne. Auteur principal de deux essais multicentriques de phase III avec placebo sur l’empagliflozine en traitement d’appoint, le Dr Häring a présenté des résultats compatibles avec ceux des autres membres de cette classe.

Efficacité et innocuité de nouveau étayées

Dans l’un des essais de phase III, 637 patients dont le DT2 n’était pas maîtrisé malgré 1500 mg/jour de metformine ont été randomisés de façon à recevoir 1 fois/jour 10 mg ou 25 mg d’empagliflozine, ou un placebo (résumé 1092-P). La variation du taux d’HbA1c à 24 semaines par rapport au taux initial – le paramètre principal de l’étude – a été une diminution de 0,13 % dans le groupe placebo, de 0,7 % dans le groupe 10 mg de l’inhibiteur du SGLT2, et de 0,77 % dans le groupe 25 mg (p<0,001 vs placebo). L’avantage relatif par rapport au placebo quant à la glycémie à jeun (GJ) et à la glycémie postprandiale (GPP) était de même ampleur et hautement significatif (p<0,001 dans tous les cas).

En outre, le traitement a été associé à une perte de poids de 2,08 et 2,46 kg dans les groupes 10 mg et 25 mg, respectivement, et à une diminution de la TA systolique (TAS) de 4,5 et 5,2 mmHg, respectivement (p<0,001 vs placebo dans tous les cas). Les patients sous placebo ont été plus nombreux que les patients sous traitement actif à abandonner leur traitement à cause d’un effet indésirable, et l’hypoglycémie a été qualifiée de «rare» dans les deux groupes. Des infections génitales – le seul effet lié au traitement digne de mention – ont été signalées chez 3,7 % des patients recevant la dose de 10 mg et 4,7 % des patients recevant la dose de 25 mg (0 % sous placebo).

«Les mycoses constituent un effet de classe, affirme le Dr Häring. Les inhibiteurs du SGLT2 augmentent la glycosurie. Ces infections sont caractéristiques de ces agents, mais elles se traitent facilement, et une bonne hygiène permet de les prévenir.»

Les résultats de l’autre essai de phase III (n=666) étaient presque identiques (résumé 1082-P). Les sujets dont la glycémie n’était pas maîtrisée malgré la metformine et une sulfonylurée ont reçu aléatoirement l’une ou l’autre des deux mêmes doses d’empagliflozine ou un placebo. À 24 semaines, les diminutions du taux d’HbA1c, de la GJ, de la GPP, du poids corporel et de la TAS sous l’une ou l’autre dose du traitement actif (vs placebo) étaient presque identiques à celles de l’étude sur la metformine seule et hautement significatives (p<0,001 sauf pour la TAS, dont la valeur de p était 0,005 et 0,032 dans les groupes 10 mg et 25 mg, respectivement). Là encore, les patients sous placebo ont été plus nombreux à abandonner le traitement à cause d’un effet indésirable et le taux d’infection génitale était plus élevé sous traitement.

Les inhibiteurs du SGLT2 pourraient aussi avoir un rôle à jouer en monothérapie de première intention, selon une étude sur la dapagliflozine présentée par le Dr Ji Linong, directeur du Service d’endocrinologie et de métabolisme, Hôpital du peuple, Université de Beijing, Chine (résumé 236-OR). Dans cette étude de 24 semaines à double insu, 393 patients atteints d’un DT2 jamais traité ont reçu aléatoirement 5 mg ou 10 mg de dapagliflozine, ou un placebo. La diminution du taux d’HbA1c par rapport au taux initial – le paramètre principal – a atteint 0,29 % sous placebo vs 1,04 % et 1,11 % sous dapagliflozine à 5 mg et à 10 mg, respectivement (p<0,0001 pour les deux doses vs placebo). L’évaluation de plusieurs paramètres secondaires a également objectivé des diminutions statistiquement significatives, notamment pour la GJ, la GPP et le poids corporel. Comme l’ont montré d’autres études sur les inhibiteurs du SGLT2, les infections génitales ont été plus fréquentes sous traitement actif, mais les taux des autres effets indésirables étaient similaires dans tous les groupes.

Mode d’action

Le faible risque d’hypoglycémie et le risque accru d’infection génitale sous inhibiteur du SGLT2 s’expliquent par le mode d’action dépendant de la fonction rénale grâce auquel la glycémie s’abaisse tout à fait indépendamment de l’activité de l’insuline ou des cellules bêta (Ferrannini et al. Nat Rev Endocrinol 2012;8:495-502). Dans le rein, des transporteurs actifs – le SGLT2 étant de loin le plus actif – réabsorbent le glucose au niveau du tube proximal (Nair et al. Pract Diabetes Int 2010;26:179-83). Le blocage du SGLT2 fait obstacle à la captation du glucose, si bien que le glucose est alors excrété dans l’urine. La combinaison de l’excrétion accrue de sodium et de la perte de poids expliquerait les effets favorables sur la TAS. La perte de poids est au moins en partie attribuable à la perte calorique, mais des études expérimentales sur le LX4211, double inhibiteur du SGLT1 et du SGLT2, donnent à penser que l’inhibition de divers sous-types de SGLT pourrait exercer une influence favorable sur d’autres fonctions métaboliques (Zambrowicz et al. ADA 2013; résumé 243-OR).

Les infections génitales – dont le risque accru découle de la glycosurie (Ly et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:113-23) – sont typiquement fongiques plutôt que bactériennes avec la plupart, sinon la totalité des inhibiteurs du SGLT2. L’analyse des infections urinaires signalées dans les essais de phase III sur la canagliflozine n’a mis en évidence qu’une légère augmentation des infections urinaires (5,1 % vs 4,0 %) malgré une nette augmentation du nombre d’infections génitales (résumé 1139-P). Les données groupées sur l’empagliflozine n’ont quant à elles montré aucun risque accru d’infection urinaire par rapport au placebo malgré l’augmentation de l’incidence globale des infections génitales (4 % vs 1 %).

L’inhibition du SGLT2 ne semble pas non plus altérer la fonction rénale, d’après le suivi des analyses d’innocuité réalisées à ce jour, notamment l’analyse groupée des données sur la canagliflozine chez des patients souffrant déjà de maladie rénale chronique au début du traitement – dont les résultats ont été présentés en séance de dernière heure (résumé 73-LB). Aux États-Unis, la FDA met explicitement les médecins en garde contre l’utilisation de la canagliflozine en présence d’un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <45 mL/min/1,73 m2, mais cette mise en garde découle d’un risque accru d’hyperkaliémie, d’hypovolémie et d’efficacité moindre. L’analyse groupée n’indique nullement que les inhibiteurs du SGLT2 altèrent la fonction rénale ou contribuent au déclin fonctionnel en présence d’une atteinte rénale préexistante.

Un éventuel bénéfice CV?

Au vu de leur profil global d’efficacité et d’innocuité, les inhibiteurs du SGLT2 seront utilisés tôt pour la maîtrise du DT2, avant les sulfonylurées. Aux données expérimentales montrant qu’ils pourraient protéger la fonction des cellules bêta (Jurczak et al. Diabetes 2011;60:890-8) s’ajoutent les effets favorables de ces agents sur de multiples facteurs de risque CV. Une autre analyse groupée de données de phase III, sur l’empagliflozine, a objectivé des améliorations cliniquement significatives de multiples prédicteurs des maladies CV en plus d’un meilleur contrôle glycémique (Hach et al. ADA 2013; résumé 69-LB). Ces améliorations – plus précisément, la variation de divers paramètres par rapport aux valeurs initiales – étaient des diminutions significatives de la TA et du taux d’acide urique et une perte de poids. Le traitement a été associé à une augmentation légère mais significative du cholestérol total et du cholestérol des LDL; il a par contre été associé à une augmentation significative du taux de cholestérol des HDL et à une diminution significative de la triglycéridémie. Un essai dont le paramètre principal est axé sur les événements CV est en cours.

«L’essai sur les événements CV sous empagliflozine est un essai multicentrique mené à double insu avec placebo et randomisation visant à évaluer l’impact d’une dose de 10 ou 20 mg de l’inhibiteur du SGLT2 sur les événements CV», explique le Dr Bernard Zinman, Mount Sinai Hospital, Toronto, qui a présenté le plan de l’essai sous forme de résumé publié (Zinman et al. ADA 2013; résumé 2349-PO). «Le paramètre principal est l’intervalle précédant la mort d’origine CV ou la survenue d’un infarctus du myocarde non mortel ou d’un AVC non mortel.»

Conclusion

Les données d’efficacité et d’innocuité provenant de vastes essais multicentriques sur les inhibiteurs du SGLT2 continuent de militer en faveur d’un rôle polyvalent. Un meilleur contrôle glycémique couplé à une diminution de la TA et du poids est séduisant. L’effet bénéfique de l’inhibition du SGLT2 sur de multiples facteurs de risque a donné lieu à l’hypothèse – déjà à l’étude – voulant que l’inhibition du SGLT2 puisse aussi diminuer l’incidence d’événements CV.  



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