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Progrès récents dans le traitement du carcinome basocellulaire : la voie de signalisation Hedgehog ciblée

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 8e Congrès mondial sur le mélanome

Hambourg, Allemagne / 17-20 juillet 2013

Hambourg - Jusqu’à tout récemment, il y avait peu d’options pour le traitement du carcinome basocellulaire (CBC) avancé, et elles donnaient des résultats sous-optimaux. La recherche sur de nouvelles cibles thérapeutiques a révélé que des mutations dans la voie de signalisation Hedgehog étaient possiblement à l’origine de tumeurs ou responsables d’une croissance tumorale accélérée dans le CBC, et c’est ainsi que les inhibiteurs micromoléculaires de la voie Hedgehog ont vu le jour. Le premier représentant de la classe, maintenant commercialisé dans de nombreux pays, est indiqué pour le traitement du CBC métastatique ou localement avancé symptomatique chez l’adulte lorsque la chirurgie ou la radiothérapie ne conviennent pas. Les études en cours portent sur l’innocuité à long terme, l’optimisation de la posologie de façon à atténuer les effets indésirables et la possibilité d’utilisation à un stade moins avancé de la maladie.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Le carcinome basocellulaire (CBC), le plus répandu des cancers diagnostiqués à l’échelle mondiale, représente environ 80 % de tous les cancers de la peau non mélaniques, soit environ 2 millions de cas. La chirurgie demeure le traitement le plus utilisé, surtout dans les CBC de stade précoce et à faible risque, mais les patients aux prises avec un CBC avancé (CBCa) ont souvent des lésions qui ne se prêtent pas à la chirurgie, notamment parce que la chirurgie entraînerait une morbidité ou des déformations substantielles. Nous ne disposions d’aucun traitement systémique efficace pour le CBCa avant l’avènement, il y a quelques années, de traitements ciblés, les plus avancés étant actuellement les inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog (HH). En temps normal, la voie de signalisation HH est réprimée activement, mais on a découvert qu’elle était altérée et activée dans la quasi-totalité des CBC. Le plus souvent, ces phénomènes tiennent à des mutations des gènes exprimant les récepteurs membranaires PTCH1 ou SMO. L’une de ces mutations est présente dans plus de 90 % de tous les CBC.

Traitements ciblés

«Je suis persuadé que les inhibiteurs de la voie de signalisation HH offrent de nouvelles possibilités thérapeutiques dans le CBC avancé», affirme le Pr Dirk Schadendorf, Hôpital universitaire, Essen, Allemagne. Le vismodegib et l’érismodegib (LDE225) sont les agents dont le développement est le plus avancé, mais la majeure partie des données proviennent du vismodegib, précise-t-il. Le vismodegib a été le premier des inhibiteurs de la voie de signalisation HH à être commercialisé lorsqu’il a été homologué aux États-Unis en 2012 pour le traitement des CBC métastatiques (CBCm) ou localement avancés (CBCla) qui récidivaient après une exérèse chirurgicale ou étaient inopérables. Depuis, il a été homologué ailleurs, notamment au Canada et dans les pays de l’Union européenne en juillet 2013. Le produit a été homologué sur la foi des résultats «spectaculaires» d’un essai pivot de phase II, ERIVANCE BCC, rappelle le Pr Schadendorf, à savoir un taux de réponse objective (RO) confirmée par les chercheurs de 46 % pour les CBCm et de 60 % pour les CBCla de même qu’une régression tumorale dans la majorité des cas (Sekulic A et al. N Engl J Med 2012;366:2171-79). Après un suivi de 18 mois, le taux de RO était comparable selon l’analyse du paramètre principal : 49 % pour le CBCm et 60 % pour les CBCla (Sekulic A et al. J Clin Oncol 2013;31[suppl]; résumé 9037). La durée médiane de la réponse est passée de 13 à 15 mois pour les CBCm et de 8 à 20 mois pour les CBCla; ce sont là des «résultats impressionnants», fait valoir le Pr Schadendorf. De même, on a enregistré d’«excellents» résultats sur le plan de la médiane de survie sans progression (SSP) (9,3 mois dans les CBCm et 12,9 mois dans les CBCla) et du taux de survie à 1 an (79 % et 93 %, respectivement). Sur le plan de la toxicité, entre le tiers et la moitié des patients ont signalé principalement les effets suivants : spasmes musculaires (légers en général), altération du goût, fatigue, nausées et perte de poids. «Les patients ne sont pas tous incommodés de façon égale, tout dépend de leur motivation, affirme le Pr Schadendorf. Il faut assurément trouver des moyens qui aideront les patients à s’adapter à la toxicité et d’autres stratégies posologiques afin de conserver la même efficacité tout en améliorant la tolérabilité», dit-il.

Des progrès ont aussi été accomplis du côté de l’érismodegib, souligne le Pr Schadendorf. Un essai de phase I a objectivé une forte activité antitumorale dans le CBC; au-delà des effets indésirables de classe, le médicament a été bien toléré (Tawbi HA et al. J Clin Oncol 29:2011;29[suppl]:résumé 3062). Chez les patients atteints d’un CBCa, on a observé une réponse complète (RC) avec stérilisation histologique, quatre réponses partielles (RP) et une diminution «impressionnante» de la taille de la tumeur. L’érismodegib a aussi été administré par voie topique pendant 4 semaines lors d’un essai de phase II (Skvara H et al. J Invest Dermatol 2011;131:1735-44). Cela dit, «même si les réponses au traitement topique témoignent d’une activité indéniable, le développement est plus lent en raison d’un problème avec la formulation», explique le Pr Schadendorf.

 «Comme c’est le cas pour d’autres traitements ciblés, on peut s’attendre à l’apparition d’une résistance aux inhibiteurs de la voie de signalisation HH, prévient le Pr Schadendorf. Chez nos patients, une résistance apparaît après 1 an en moyenne; nous devons donc systématiquement biopsier ces tumeurs résistantes afin de les analyser», ajoute-t-il.

CBCm avec métastases à distance

Un traitement inhibant la voie de signalisation HH pourrait prolonger la survie des patients porteurs de métastases à distance, si l’on en juge par les résultats d’une étude présentée par le Dr Aleksandar Sekulic, Mayo Clinic, Scottsdale, Arizona, États-Unis. Les chercheurs ont comparé les données provenant de 50 CBC avec métastases à distance traités qui avaient fait l’objet d’une revue rétrospective de cas publiés entre 1981 et 2011 (McCusker M et al. J Clin Oncol 2012;30[suppl]:résumé 8585) avec celles des 45 sujets des études de phase I et II sur le vismodegib suivis pendant 18 mois. Le taux de survie globale (SG) à 1 an se chiffrait à 84 % chez les sujets des essais cliniques comparativement à 59 % pour les cas relevés dans la littérature. La médiane de SG était respectivement de 2,5 ans et 2,0 ans, respectivement. À la dernière évaluation, 24 sujets (53 %) étaient en vie, comparativement à 15 sujets (30 %) dans la littérature.

Analyse mondiale de l’innocuité

La plus récente analyse d’une étude mondiale sur l’innocuité a confirmé le profil d’innocuité du vismodegib qui s’était dégagé d’études antérieures, affirme le Pr Jean-Jacques Grob, Hôpital de la Timone, Marseille, France. Dans le cadre de l’étude STEVIE, des adultes atteints d’un CBCla ou d’un CBCm recevaient 150 mg de vismodegib 1 fois/jour jusqu’à ce que la maladie progresse, que la toxicité devienne inacceptable ou qu’ils se retirent de l’étude. La troisième analyse intermédiaire, qui regroupait des patients venant de 10 pays européens et du Canada, portait sur 278 CBCla et 22 CBCm. La durée médiane du traitement a été de 177 jours. Des effets indésirables survenant durant le traitement ont été signalés chez 93 % des patients, et ils étaient typiquement légers ou modérés. Les plus fréquents étaient les spasmes musculaires (59 %), l’alopécie (49 %) et la dysgueusie (41 %). Au total, 44 % des patients ont abandonné le traitement. Selon les données préliminaires sur l’efficacité du traitement chez 251 patients, les taux de maîtrise de la tumeur étaient élevés, plus précisément : 44 RC, 100 RP et 98 stabilisations de la maladie.

Pratique clinique

Nous avons peu de données sur le traitement du CBCa et le syndrome de Gorlin dans la pratique clinique en raison de l’absence de définition universelle du CBCa, explique le Pr Sekulic. Le registre RegiSONIC – dont l’objectif est de déterminer comment les cliniciens définissent et traitent les CBCa dans la pratique – permet d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et l’utilisation des traitements systémiques (inhibiteurs de la voie de signalisation HH et autres chimiothérapies) et locaux (chirurgie, radiothérapie, traitements destructeurs et topiques) chez des patients atteints d’un CBCa ou du syndrome de Gorlin. La définition du CBCa sera laissée à la discrétion des cliniciens participants, l’objectif étant de connaître les critères qu’ils utilisent dans la pratique pour déterminer qu’un CBC est avancé. L’effectif visé est 1000 patients répartis dans 100 centres universitaires et communautaires aux États-Unis. «On prévoit que l’étude durera 8 ans», note le Dr Sekulic.

Traitement d’association dans les années à venir

Malgré le succès que connaissent les inhibiteurs de la voie de signalisation HH dans le CBCa, «nous nous pencherons sans doute sur les possibilités d’association», affirme le Pr Reinhard Dummer, UniversitätsSpital Zürich, Suisse. Comme il a été démontré que l’inhibition médicamenteuse de la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) diminuait la croissance tumorale dans les modèles murins du CBC dépendant de la voie HH-GLI (Eberl M et al. EMBO Mol Med 2012;4:218-33), «ce serait sans doute une bonne idée d’associer un inhibiteur de l’EGFR, avance le Pr Dummer. L’interféron alpha administré par injection dans la lésion même est approuvé pour le traitement du CBC», ajoute-t-il, précisant que ce traitement s’est révélé capable d’induire l’expression de Fas dans les cellules du CBC résultant de l’activation par la voie HH et l’apoptose de ces cellules (Chengxin L et al. Oncogene 2004;23:1608-17). BCL2, une cible en aval de la voie GLI, est surexprimé dans le CBC, et il serait envisageable de cibler l’expression de BCL2 à l’aide d’inhibiteurs spécifiques. Le gène suppresseur de tumeurs P53 Wt est présent dans de nombreux CBC, poursuit le Pr Dummer. «Il pourrait donc être logique d’utiliser un inhibiteur du MDM2, responsable de sa régulation négative.» Il a également été démontré que l’ajout d’un inhibiteur de PI3K/P13K-mTOR retardait l’apparition d’une résistance aux antagonistes de SMO dans les modèles murins du neuroblastome (Buonamici S et al. Sci Transl Med 2010;2:51-70). Le Pr Dummer a aussi rappelé que, dans une étude récente menée chez la souris, des tumeurs résistantes à un antagoniste de SMO avaient répondu à l’itraconazole et au trioxyde d’arsenic (Kim J et al. Cancer Cell 2013;23:23-34).

Résumé

Les essais ERIVANCE BCC et STEVIE ont montré que l’inhibition de la voie HH était efficace chez des patients atteints d’un CBCa, et les données du suivi à 18 mois ont objectivé la durabilité de la réponse. Les chercheurs ont réalisé d’autres essais sur cette approche ciblée pour évaluer la possibilité d’administrer le produit de façon intermittente afin d’atténuer les effets indésirables. On étudie également l’inhibition de la voie HH à un stade moins avancé de la maladie et son rôle éventuel dans un contexte de traitement néoadjuvant

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