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Diabète de type 2 : Nouvelles options de traitement pour l’atteinte de la glycémie cible et la prévention de complications

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 72es Séances scientifiques annuelles de l’American Diabetes Association (ADA)

Philadelphie, Pennsylvanie / 8-12 juin 2012

Philadelphie - La prévalence du diabète de type (DT2) et de ses complications ne cesse d’augmenter. Le pronostic du diabète demeure sombre, principalement en raison de la sédentarité et de notre incapacité à faire reculer l’obésité. Nous péchons aussi en ne diagnostiquant pas et en ne traitant pas le diabète assez tôt, en n’atteignant pas le taux cible d’HbA1c de même qu’en ne canalisant pas nos efforts sur la correction d’autres facteurs de risque cardiovasculaire et la prévention d’événements majeurs (micro- et macro-angiopathiques); tous ces facteurs contribuent aussi à de piètres résultats. La prise en charge du diabète repose sur de multiples stratégies, mais de nombreux antihyperglycémiants d’usage courant sont associés à des épisodes d’hypoglycémie, à un gain pondéral, à l’absence de contrôle glycémique durable, à une intolérance ou à des contre-indications particulières. On a présenté au congrès des données sur de nouvelles classes d’antidiabétiques qui permettent de réduire durablement le taux d’HbA1c ainsi que la glycémie à jeun et postprandiale avec un minimum de variabilité de la glycémie. Ce bénéfice – qui n’a pas pour corollaire une augmentation des épisodes d’hypoglycémie ou un gain pondéral – est associé à des effets bénéfiques supplémentaires sur d’autres facteurs de risque cardiovasculaire comme l’hypertension artérielle.

Dans leur guide de pratique sur la prise en charge de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2 (DT2), l’American Diabetes Association et la European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) recommandent la metformine en traitement de première intention; lorsqu’elle ne suffit plus, elles recommandent l’ajout d’un autre ou de deux autres antihyperglycémiants non insuliniques (Diabetes Care 2012;35:1364-79). Cela dit, au vu des limites des antidiabétiques actuels, on demeure à la recherche de nouveaux antidiabétiques à utiliser en association.

Actuellement en développement, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) sont dotés d’un mode d’action novateur qui ne dépend pas de l’insuline. Le SGLT2 est un transporteur à faible affinité et à forte capacité qui assure la réabsorption du glucose dans le tubule proximal du rein. Le blocage du SGLT2 diminue la réabsorption du glucose, ce qui entraîne une augmentation de la glycosurie.

Comme l’explique le Dr Robert R. Henry, Center for Metabolic Research, University of California, San Diego, «la metformine perd de son efficacité avec le temps chez la plupart des patients. L’ajout d’un inhibiteur du SGLT2 est un concept séduisant, car son mode d’action est totalement différent de celui de la metformine, qui agit principalement en éliminant l’excédent de glucose hépatique ou en diminuant la production endogène de glucose». Comme le précise le Dr Lawrence Leiter, St. Michael’s Hospital, University of Toronto, Ontario, «tous les inhibiteurs du SGLT2 abaissent la glycémie et exercent un effet favorable sur le poids et la tension artérielle (TA)». Quelques inhibiteurs du SGLT2 sont en développement, notamment la canagliflozine et la dapagliflozine qui ont toutes deux fait l’objet d’études de phase III présentées au congrès. La plupart des données dont on dispose concernent la dapagliflozine, premier inhibiteur du SGLT2 à avoir franchi le seuil de la recherche clinique.

Prise en charge des patients à risque élevé

Comme l’ont montré les études UKPDS et ADVANCE, on abaisse davantage l’incidence des événements cardiovasculaires (CV) en diminuant à la fois la glycémie et la TA qu’en abaissant seulement la glycémie. Lors de l’étude Steno-2, une intervention multifactorielle a été associée à une diminution remarquable de 20 % du risque d’événement (N Engl J Med 2003;348:383-93).

Deux études de phase III présentées au congrès de l’ADA ont montré que l’ajout de la dapagliflozine au traitement de référence améliorait l’équilibre glycémique et la maîtrise de la TA tout en permettant une perte de poids, en particulier chez des sujets âgés (âge moyen de 64 ans) présentant un diabète avancé et une maladie CV concomitante. Dans les deux études, des patients atteints de DT2 dont le taux d’HbA1c était ≥7 % et ≤10,0 % – malgré un traitement antihyperglycémiant par un ou deux agents et/ou de l’insuline – ont été randomisés de façon à recevoir également de la dapagliflozine à raison de 10 mg/jour ou un placebo. Le double paramètre principal était la combinaison, à 24 semaines, d›une réduction de ≥0,5 % du taux d’HbA1c, de ≥3 % du poids corporel et de ≥3 mmHg de la TA systolique (TAS) en position assise.

Parmi les 922 sujets de l’étude, qui avaient tous des antécédents d’hypertension, 11 % des sujets sous dapagliflozine ont répondu aux trois critères vs 0,9 % des sujets sous placebo (p<0,0001), souligne le Dr William T. Cefalu, Pennington Biomedical Research Center, Louisiana State University System, Bâton-Rouge. Le Dr Leiter a pour sa part rapporté que parmi 964 patients d’une autre étude, dont 93 % avaient des antécédents d’hypertension, 10 % de ceux qui recevaient de la dapagliflozine ont répondu au triple critère vs 1,9 % des sujets sous placebo (p<0,0001). Dans les deux études, l’agent a également été associé à des réductions significativement plus marquées du taux d’HbA1c, du poids corporel et de la TAS. La dose quotidienne moyenne d’insuline a dû être augmentée de 10 % chez les sujets sous placebo alors qu’elle n’a pas eu à être modifiée chez les sujets recevant le traitement actif. L’incidence des effets indésirables et des effets indésirables graves étaient comparables dans les deux groupes.

«Ce groupe de patients est généralement laissé pour compte, car la plupart des essais cliniques ciblent des patients plus jeunes. Dans ce cas-ci, ce sont des patients plus âgés, vraisemblablement plus à risque d’effets indésirables; il est donc rassurant de voir qu’aucun effet important n’a été signalé et que l’efficacité a été comparable à ce que l’on avait observé dans d’autres études», enchaîne le Dr Leiter. Dans les deux études, la baisse du taux d’HbA1c et la proportion de sujets répondant aux critères du paramètre principal étaient semblables, que l’âge des patients ait été ≥65 ans ou <65 ans.

Population typique de sujets atteints de DT2

Au sein d’une population plus typique de patients atteints de DT2, il a été démontré que le même inhibiteur du SGLT2 réduisait significativement le taux d’HbA1c lorsqu’il était ajouté à un traitement en cours par la sitagliptine, avec ou sans traitement concomitant par la metformine.

Dans une étude de Jabbour et al. dont il a été question au congrès (affiche 1071P), 447 patients dont l’équilibre glycémique demeurait insatisfaisant malgré un traitement stable par un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), avec ou sans metformine, ont été randomisés de façon à recevoir 10 mg/jour de dapagliflozine ou un placebo pendant une période initiale à double insu de 24 semaines, puis pendant une période de prolongation à l’insu de 24 semaines.

Après les 24 premières semaines de traitement, les chercheurs ont observé une réduction significative de 0,48 % (après soustraction de l’effet placebo) (p<0,0001) du taux d’HbA1c par rapport au taux initial au sein de la cohorte traitée ayant reçu aléatoirement l’inhibiteur du SGLT2. L’ajout de la dapagliflozine à la sitagliptine en monothérapie a permis une réduction de 0,56 % (après soustraction de l’effet placebo) du taux d’HbA1c (p<0,0001) tandis que l’ajout de la dapagliflozine au duo sitagliptine + metformine a donné lieu à une réduction tout de même significative de 0,40 % (p<0,0001). La réduction du taux d’HbA1c – observée dès la première évaluation à 4 semaines – se maintenait toujours à 48 semaines.

En outre, les chercheurs ont noté à 24 semaines une réduction significative du poids corporel chez les patients qui recevaient l’inhibiteur du SGLT2 en concomitance, soit environ 2 kg au sein de la cohorte traitée et dans chacun des deux sous-groupes; la perte de poids se maintenait aussi à 48 semaines. Après 48 semaines, les taux d’effets indésirables et d’épisodes d’hypoglycémie étaient similaires chez les patients sous traitement actif et les sujets sous placebo : 66 % et 61 %, respectivement, pour les effets indésirables, et environ 5 % vs environ 6 %, respectivement, pour les épisodes d’hypoglycémie. Enfin, les taux d’effets indésirables graves étaient aussi comparables : environ 6,7 % sous dapagliflozine vs 8 % sous placebo.

La dapagliflozine est d’autant plus efficace que le taux initial d’HbA1c est élevé, si l’on en juge par l’analyse groupée de cinq études de phase III de 24 semaines présentée au congrès par la Dre Elise Hardy, chercheuse clinicienne, Wilmington, Delaware. Par rapport au placebo, l’inhibiteur du SGLT2 administré à raison de 2,5 mg, de 5 mg ou de 10 mg par jour a permis d’abaisser le taux d’HbA1c chez tous les patients atteints de DT2, quel qu’ait été leur taux initial d’HbA1c. Comme on s’y attendait, l’augmentation de l’excrétion urinaire du glucose et la baisse du taux d’HbA1c était d’autant plus marquée à 24 semaines que le taux d’HbA1c était élevé au départ. Cela dit, la perte de poids (2 kg dans tous les groupes) n’était pas liée au taux initial d’HbA1c, et, dans le cas des chiffres tensionnels, on n’a observé qu’une tendance vers une baisse plus marquée. De l’avis des chercheurs, l’hétérogénéité de ces résultats pourrait être imputable à des différences quant aux voies régulatrices.

Développements

On a présenté au congrès les résultats d’une étude de phase III (communication orale 81-OR) dont l’objectif était d’explorer les effets hypoglycémiants d’un autre inhibiteur du SGTL2, la canagliflozine, également en développement pour le traitement du DT2. Les résultats à 26 semaines ont révélé que chez 584 patients dont l’équilibre glycémique était insatisfaisant malgré l’alimentation et l’exercice et dont le taux initial d’HbA1c était de 8,1 %, la canagliflozine en monothérapie avait ramené le taux d’HbA1c à 7,3 % quand elle était administrée à raison de 100 mg/jour et à 7,0 % quand elle était administrée à raison de 300 mg/jour (p<0,001 vs placebo). Les deux doses ont aussi diminué significativement la glycémie à jeun, et l’amélioration était d’autant plus marquée que la dose était forte. La perte de poids à 26 semaines – de 2,2 kg chez les patients qui recevaient la dose de 100 mg et de 3,3 kg chez ceux qui recevaient la dose de 300 mg – était là encore significativement plus marquée que sous placebo (p<0,001). L’incidence globale des effets indésirables était légèrement plus élevée dans les deux groupes sous traitement actif, soit environ 60 % vs 49 % sous placebo. Les taux d’effets indésirables graves et d’abandons du traitement pour cause d’effet indésirable étaient faibles et comparables dans les deux groupes.

Résumé

Parmi les inhibiteurs du SGLT2 faisant actuellement l’objet d’essais de phase III, la dapagliflozine devrait être le premier à être commercialisé selon une revue récente des autorités sanitaires européennes. «De toute évidence, elle peut aussi être utilisée en association avec la metformine et elle peut également être utilisée avec deux autres agents, peu importe lesquels», a déclaré le Dr Henry à l’auditoire. À en juger par les données prometteuses présentées au congrès, les inhibiteurs du SGLT2 pourraient jouer un rôle crucial dans la lutte contre le DT2 du fait qu’ils réduisent significativement le taux d’HbA1c, le poids corporel et la TAS.   

 

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