Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

55es Séances scientifiques annuelles de l’American College of Cardiology

Atlanta, Géorgie / 11-14 mars 2006

L’avantage du blocage du système rénine-angiotensine (SRA) pour prévenir les événements cardiovasculaires (CV) a été confirmé pour la première fois il y a plus de 10 ans grâce à une série d’essais sur les inhibiteurs de l’ECA. Il avait alors été démontré que ces agents offrent une protection contre les événements cliniques aux patients atteints d’une dysfonction ventriculaire secondaire à un infarctus du myocarde ou à l’insuffisance cardiaque. Des études subséquentes ont montré que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) – lesquels bloquent l’angiotensine au niveau de son récepteur et sont mieux tolérés – confèrent une protection similaire contre les mêmes paramètres majeurs. Au départ, on doutait fort que l’association de ces agents exerce un effet bénéfique additif étant donné qu’ils bloquent tous deux les effets de la régulation positive du SRA. Cependant, plusieurs études ont ensuite confirmé une protection additive. À la lumière des nouvelles analyses demandées par la FDA (Food and Drug Administration, aux États-Unis) pour l’un de ces essais, la monographie de produit de l’agent à l’étude a été modifiée de façon à refléter les bienfaits indépendants et additifs de l’association d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA.

«L’essai avait déjà évoqué la possibilité d’un bienfait additif, mais la FDA souhaitait que l’on approfondisse l’analyse afin d’exclure la possibilité que les résultats soient attribuables à d’autres raisons», explique le Dr Marc A. Pfeffer, Brigham and Women’s Hospital, et professeur titulaire de médecine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. «Lorsque nous avons exploré la question plus à fond, nous avons obtenu des données encore plus concluantes à l’appui d’un effet additif. Nous avons effectivement constaté que l’ajout d’un ARA améliore l’issue clinique chez les insuffisants cardiaques, même lorsqu’ils reçoivent déjà ce que l’on peut raisonnablement considérer comme la dose maximale d’un inhibiteur de l’ECA.»

CHARM-Added, la source

Les nouvelles analyses portaient sur les données de CHARM-Added, essai qui s’inscrivait dans le programme CHARM (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity). CHARM-Added regroupait 2548 patients qui présentaient une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) £40 % et dont l’insuffisance cardiaque était de classe II à IV selon la New York Heart Association (NYHA). Tous ces patients recevaient déjà un inhibiteur de l’ECA. Après randomisation, ils recevaient un placebo ou un ARA, en l’occurrence le candésartan, dont la dose initiale, 4 à 8 mg, pouvait être portée jusqu’à un maximum de 32 mg ou à la dose maximale tolérée. On a ensuite comparé les groupes en fonction du critère principal qui regroupait la mortalité CV et les hospitalisations motivées par l’aggravation de l’insuffisance cardiaque. L’ajout de l’ARA chez des patients qui recevaient déjà un inhibiteur de l’ECA a permis de réduire de 15 % (p=0,011) le nombre d’événements CV par rapport à l’inhibiteur de l’ECA en monothérapie.

La réduction du risque obtenue dans CHARM-Added a été moindre que la réduction obtenue sous l’effet du même ARA dans CHARM-Alternative, autre essai du programme CHARM, mais il importe de souligner que les patients de CHARM-Alternative ne prenaient pas d’inhibiteur de l’ECA. Si CHARM-Alternative a mis au jour une réduction de 23 % (p=0,0004) du critère principal – la mortalité CV ou la progression de l’insuffisance cardiaque – sous l’effet de l’ARA par rapport au placebo, CHARM-Added a mis en évidence une réduction de 15 % en plus de la réduction déjà obtenue sous l’effet de l’inhibiteur de l’ECA. Un tel résultat confirme l’effet additif.

Détermination des bienfaits

«La FDA cherchait en fait à savoir si les patients recevaient vraiment une dose optimale de l’inhibiteur de l’ECA, explique le Dr Pfeffer. On nous a demandé, entre autres, s’il était possible d’obtenir les mêmes résultats simplement en augmentant la dose de l’inhibiteur de l’ECA plutôt qu’en ajoutant le candésartan.» Essentiellement, les autorités demandaient aux investigateurs de CHARM, dont le Dr Pfeffer, de prouver que l’effet bénéfique additif associé à l’ARA aurait été impossible à obtenir sous l’effet d’un inhibiteur de l’ECA en monothérapie.

En vertu du protocole de CHARM-Added, des données avaient déjà été recueillies sur le type d’inhibiteur de l’ECA que recevaient les patients et la dose à laquelle ils le prenaient au départ et pendant le suivi, de sorte que les investigateurs ont pu répondre aux questions de la FDA. Faisant remarquer que les investigateurs de CHARM-Added avaient reçu une liste d’inhibiteurs de l’ECA et de doses maximales cibles, le Dr Pfeffer a indiqué que les données confirmaient que ces objectifs avaient amplement été atteints. En particulier, les doses moyennes de l’inhibiteur de l’ECA étaient compatibles avec les doses considérées comme efficaces lors d’études clés qui ont établi les effets bénéfiques des inhibiteurs de l’ECA dans l’insuffisance cardiaque, comme SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) et CONSENSUS (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study).

À la demande de la FDA, cependant, l’analyse des données est allée encore plus loin pour confirmer que les ARA offraient un avantage exclusif. Lors d’une autre analyse, les données ont été stratifiées en fonction de plusieurs critères afin de faire ressortir le bienfait de l’ARA à différentes doses initiales et d’entretien des inhibiteurs de l’ECA. Par exemple, l’une des analyses les plus révélatrices visait à déterminer si l’effet bénéfique de l’ARA était moindre lorsque l’inhibiteur de l’ECA était administré à la dose la plus élevée. Or, il est ressorti de toutes ces analyses que l’avantage relatif de l’ARA chez les patients qui recevaient les doses les plus élevées de l’inhibiteur de l’ECA était comparable à l’avantage mis en évidence chez ceux qui recevaient des doses moyennes.

«Cela n’avait aucune importance. L’avantage du candésartan venait s’ajouter à celui de l’inhibiteur de l’ECA, peu importe la dose administrée», souligne le Dr Pfeffer. Les données se sont avérées probantes à la fois pour les investigateurs et les autorités américaines, ajoute-t-il. À la lumière de ces données, la FDA, qui avait déjà homologué l’ARA pour une diminution de la mortalité et des hospitalisations chez les insuffisants cardiaques, a permis que le texte de la monographie de produit soit modifié de façon à inclure cet effet bénéfique additif de l’ARA associé à un inhibiteur de l’ECA sur les événements cliniques.

De nouvelles données canadiennes ont semblé jeter un éclairage nouveau sur les effets additifs d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA. Dans le cadre d’une étude comparative avec placebo qui portait sur 80 insuffisants cardiaques répartis dans quatre centres du Québec et de l’Ontario, plusieurs marqueurs de l’inflammation et de la régulation du métabolisme glucidique ont été mesurés en présence et en l’absence d’un ARA. Tous les patients recevaient un inhibiteur de l’ECA et 94 % des patients prenaient aussi un bêta-bloquant. Comme c’est généralement le cas au sein d’une population d’insuffisants cardiaques, 23 % des patients étaient diabétiques et 24 % étaient intolérants au glucose. Des échantillons de sang ont permis de mesurer la protéine C-réactive (CRP), le peptide natriurétique de type B (BNP), la glycémie et l’insulinémie. La variation de l’index de résistance à l’insuline à jeun (FIRI) a aussi été calculée.

«Ces données nous aident à déterminer s’il y a de la place pour l’amélioration des résultats chez les patients qui reçoivent déjà un traitement énergique», note le Dr Michel White, Institut de cardiologie de Montréal, et professeur agrégé de médecine, Université de Montréal, Québec. Cette étude – qui se caractérisait par une proportion beaucoup plus élevée de patients recevant un bêta-bloquant et d’autres agents maintenant répandus dans le traitement de l’insuffisance cardiaque que CHARM – «fournit quelques données mécanistes qui pourraient expliquer la réduction du nombre d’événements cliniques sous l’effet des deux inhibiteurs du SRA dans CHARM», poursuit le Dr White.

Changements métaboliques sur une période de six mois

Les sujets de cette étude avaient en moyenne 62,5 ans. La FEVG moyenne se chiffrait à 27,1 %, et l’insuffisance cardiaque était de classe II (NYHA) chez 57,5 % des patients et de classe III (NYHA) chez 41,3 % des patients. Après randomisation, les patients recevaient une dose maximale de 32 mg de candésartan ou un placebo, après quoi ils étaient suivis pendant six mois. Toutes les analyses ont été réalisées à double insu.

Après six mois, le taux de BNP, neurohormone cardiaque qui dénote une aggravation de l’insuffisance cardiaque, avait augmenté de 8 % (1218 vs 1126 ng/L) par rapport au taux initial dans le groupe placebo alors qu’il avait chuté de 11 % (1644 vs 1844 ng/L) dans le groupe de traitement actif (p<0,05 pour l’ARA vs le placebo). De même, le taux de CRP avait augmenté de 32 % (7,58 vs 5,70 mg/L) dans le groupe placebo alors qu’il avait chuté de 23 % (5,30 vs 6,90 mg/L) dans le groupe de traitement actif (p<0,05). Quant à la glycémie, elle avait augmenté légèrement dans le groupe placebo (8,16 vs 7,88 mmol/L), tandis qu’elle avait chuté de 17 % (7,52 vs 9,10 mmol/L) dans le groupe ARA (p<0,05). Les taux d’insuline étaient essentiellement restés inchangés dans le groupe placebo (156 vs 147 pmol/L) alors qu’ils avaient grimpé de manière substantielle dans le groupe de traitement actif (274 vs 191 pmol/L; 43 %). Par conséquent, bien que les unités du FIRI soient passées de 6,68 à 8,12 (26 %) dans le groupe placebo, elles ont diminué de près de moitié (6,21 vs 12,1, 49 %) dans le groupe de traitement actif.

Les améliorations relatives n’ont pas été observées chez tous les patients qui recevaient l’ARA, mais il faut dire que la sévérité de l’insuffisance cardiaque variait largement au sein de la population de l’étude. De l’avis du Dr White, d’autres études s’imposent pour comparer les répondeurs et les non-répondeurs, mais il reste que les données dans leur ensemble «étayent les effets additifs de l’association d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA» dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. En outre, les données montrent que ces effets supplémentaires pourraient être bénéfiques pour de multiples systèmes, dont les médiateurs de l’inflammation et divers facteurs intervenant dans le métabolisme glucidique, surtout la disponibilité de l’insuline. Toujours selon le Dr White, plusieurs mécanismes expliquent l’augmentation de l’insulinémie, dont une meilleure irrigation du pancréas, «mais les données semblent indiquer qu’il y autre chose» et que ces effets pourraient expliquer, du moins en partie, l’amélioration des résultats obtenus dans CHARM.

Regard sur le taux d’adiponectine

Lors d’une autre étude, qui a été le fruit d’une collaboration entre des investigateurs de l’École de médecine Gachon, Incheon, Corée du Sud, et des National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, l’association d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA a permis d’augmenter le taux d’adiponectine par rapport à l’ARA ou à l’inhibiteur de l’ECA seuls. L’adiponectine est une hormone d’origine adipeuse qui semble être un médiateur important du captage du glucose, du gain pondéral et d’autres processus métaboliques clés. Bien que cette étude n’ait pas été effectuée chez des insuffisants cardiaques, elle pourrait jeter un éclairage nouveau sur les processus pathogènes qui semblent apparaître aux tout premiers stades de l’hypertension et d’autres signes d’une dysfonction vasculaire.

«Il pourrait être important de régler la question controversée de savoir si les ARA et les inhibiteurs de l’ECA peuvent aussi exercer des effets additifs avant que les patients ne deviennent insuffisants cardiaques», lance le Dr Seung Hwan Han, École de médecine Gachon. Si ces agents exercent un effet additif, indique-t-il, on pourrait probablement le déceler au tout début, car il a été démontré que l’activation du SRA est à l’origine de nombreux événements précoces, dont l’hypertension.

Lors de cette étude croisée, randomisée et à double insu, 34 patients hypertendus ont été évalués pendant trois périodes de deux mois séparées par des congés thérapeutiques de deux mois. Les trois schémas évalués étaient le ramipril à 10 mg plus un placebo, le candésartan à 16 mg plus un placebo, et le ramipril à 10 mg plus le candésartan à 16 mg. Outre le taux d’adiponectine, on a évalué les variations de la vasodilatation médiée par le flux, de l’insulinémie et de l’index de la sensibilité à l’insuline QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index).

«Le ramipril seul, le candésartan seul et l’association ramipril plus candésartan ont tous augmenté le taux d’adiponectine, mais la différence en faveur du traitement d’association était statistiquement significative [p=0,02] par rapport à l’un ou l’autre agent seul», rapporte le Dr Han. De même, on a observé une amélioration de la vasodilatation médiée par le flux dans les trois groupes, mais l’avantage du traitement d’association par rapport à l’un ou l’autre agent en monothérapie était substantiel et hautement significatif (p<0,001). Cependant, «seul le traitement d’association a augmenté significativement la sensibilité à l’insuline telle que déterminée par l’index QUICKI [p=0,002)», de souligner le Dr Han. De plus, on a observé des corrélations significatives entre le taux d’adiponectine et les variations de l’index QUICKI (p=0,004) chez les patients qui recevaient le traitement d’association.

«L’association du candésartan et du ramipril exerce des effets additifs qui améliorent le métabolisme et les marqueurs de la fonction vasculaire.» Bien qu’il ne soit pas clair, selon ces données, si les effets additifs sont attribuables au blocage des effets de l’angiotensine II ou à des mécanismes bénéfiques indépendants, reconnaît le Dr Han, «les données permettent de prédire que l’association est plus efficace que l’un ou l’autre agent seul pour améliorer le métabolisme et les anomalies CV».

Risque d’hyperkaliémie

L’association d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA suscite quelques craintes, dont le risque accru d’hyperkaliémie, l’hyperkaliémie étant un effet indésirable possible des deux classes d’agents. Dans le cadre d’une nouvelle analyse des données du programme CHARM, on a tenté de quantifier ce risque. Le Dr Akshay S. Desai, Brigham and Women’s Hospital, a présenté des données confirmant un lien entre l’ARA et l’hyperkaliémie et expliqué que le risque est majoré par un certain nombre de facteurs, dont l’utilisation simultanée d’un autre inhibiteur du SRA, comme un inhibiteur de l’ECA ou la spironolactone. Cependant, lorsqu’on calcule le ratio risque:bénéfice, les données étayent une réduction globale du risque associée à un ARA.

«Les données semblent indiquer que les patients exposés à un risque accru d’hyperkaliémie doivent être surveillés de près, mais que l’avantage global l’emporte sur le risque, lequel peut diminuer de façon substantielle grâce à une surveillance appropriée», indique le Dr Desai.

Selon cette analyse qui portait sur 7599 sujets du programme CHARM, le risque d’hyperkaliémie est passé de 0,6 % à 2,4 % chez les patients qui recevaient l’ARA. Cette différence absolue de 1,8 % était hautement significative sur le plan statistique (p<0,0001). Les facteurs de risque de l’hyperkaliémie chez les patients qui recevaient l’ARA étaient âgés de 75 ans ou plus, la présence du diabète, un taux initial de créatinine d’au moins 2,0 mg/dL, une kaliémie initiale d’au moins 5,0 mmol/L et l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de l’ECA ou de la spironolactone.

Le taux d’effets indésirables graves associés à l’hyperkaliémie est passé de 1,0 % à 1,8 %, différence absolue qui s’est traduite par sept événements pour 1000 patients sur une période de 3,2 ans. Pendant la même période, l’ARA a été associé à une diminution de 43 événements CV. Lorsque les patients étaient stratifiés en fonction des facteurs de risque de l’hyperkaliémie, comme l’utilisation d’un inhibiteur de l’ECA, un âge avancé ou la présence du diabète, on observait la même réduction relative du nombre d’événements CV chez les patients qui recevaient l’ARA, de sorte que le ratio risque:bénéfice est demeuré globalement favorable, malgré l’augmentation du risque d’apparition d’une hyperkaliémie.

«Il ressort des données que tous les groupes considérés comme exposés à un risque accru d’hyperkaliémie bénéficient du candésartan. Le bénéfice individuel repose toutefois sur une surveillance étroite du patient», de préciser le Dr Desai.

L’étude Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) a été la première à soulever la possibilité d’un effet additif de l’association d’un inhibiteur de l’ECA et d’un ARA dans l’insuffisance cardiaque. Plus précisément, le valsartan, un autre ARA, a été associé à une diminution de 13,2 % (p=0,009) du critère combiné de la mortalité et de la morbidité imputables à l’insuffisance cardiaque. L’étude a été réalisée plus tôt, à une époque où de nombreux patients ne recevaient pas un bêta-bloquant ou d’autres agents maintenant standard dans le traitement de l’insuffisance cardiaque légère à modérée. Par conséquent, l’essai CHARM-Added a évoqué la possibilité d’effets additifs de façon beaucoup plus éloquente. Compte tenu des données les plus récentes, y compris celles qui découlent des analyses demandées par la FDA, nous avons encore plus de raisons de croire que le double traitement pourrait améliorer la maîtrise de l’insuffisance cardiaque.

Résumé

Des analyses plus détaillées de l’étude CHARM-Added ont ajouté du poids à la conclusion voulant que l’association d’un ARA et d’un inhibiteur de l’ECA, par rapport à un inhibiteur de l’ECA seul, protège les insuffisants cardiaques contre les événements cliniques. Comme ces agents bloquent l’angiotensine II par des mécanismes différents, l’avantage additif pourrait être attribuable à une inhibition plus complète de cette neurohormone, laquelle est un médiateur de la dysfonction endothéliale, de l’hypertrophie vasculaire et du remodelage cardiaque. Cela dit, on continue d’explorer la possibilité que l’avantage additif découle d’effets uniques sur les processus inflammatoires et les processus métaboliques indésirables.