Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 2006

Washington, DC / 22-27 octobre 2006

Compte rendu de : James A. Tumlin, MD

Professeur titulaire de médecine Division de néphrologie Emory University School of Medicine Atlanta, Géorgie

Des résultats plutôt contradictoires se dégagent d’études épidémiologiques sur la NPC. Selon certaines sources, sa fréquence aurait diminué de plus de moitié depuis 10 ans; elle serait passée d’environ 15 % à environ 7 % en raison d’une plus grande sensibilisation à la NPC, de meilleures mesures de prévention et de meilleurs PC (Bartholomew et al. Am J Cardiol 2004;93[12]:1515-9). Cependant, vu le nombre croissant d’interventions nécessitant un PC, la fréquence de la NPC pourrait cesser de baisser. Deux études distinctes réalisées à intervalles de plusieurs années ont révélé que la NPC pourrait survenir chez jusqu’à 15 % des patients en cardiologie – tous types confondus – ayant besoin d’une intervention avec PC (McCullough et al. Am J Med 1997;103[5]:368-75; Iakovou et al. J Invasive Cardiol 2003;15[1]:18-22).

La NPC comporte un risque substantiel de morbi-mortalité. De multiples études ont montré que la NPC augmente significativement le risque de complications et de mortalité (McCullough et al. Am J Cardiol 2006;98[6A]:5K-13K). Lors d’une étude qui regroupait >16 000 patients, la mortalité intra-hospitalière a atteint 34 % en présence de NPC vs 7 % en l’absence de NPC (Levy et al. JAMA 1996;275[19]:1489-94).

Selon certaines études, la NPC mènerait à la dialyse chez <1 % des patients alors que, selon d’autres, le taux de dialyse pourrait atteindre 3 %, surtout chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP) de revascularisation. Le risque de dialyse associé à la NPC est trois fois plus élevé en présence d’insuffisance rénale (IR) sous-jacente que d’une fonction rénale normale au départ (McCullough et al. Am J Cardiol 2006;98[6A]:5K-13K). La dialyse est de mauvais pronostic. Lors d’une étude qui portait sur des patients subissant une ICP, les chercheurs ont rapporté un taux de mortalité intra-hospitalière de 27,5 % chez ceux qui avaient eu besoin de dialyse après une ICP, par comparaison à 1 % chez ceux qui n’en avaient pas eu besoin (p<0,0001) (Gruberg et al. Catheter Cardiovasc Interv 2001;52[4]:409-16). La mortalité à un an était de 54,5 % chez les patients dialysés vs 6,4 % chez les patients non dialysés (p<0,0001). De plus, le nombre d’infarctus du myocarde était significativement plus élevé, et la survie sans événement était environ deux fois moins élevée chez les patients dialysés que chez les patients non dialysés.

Outre ses retombées sur la santé, la NPC fait monter les coûts de santé de façon substantielle. Selon une étude qui portait sur 600 diabétiques hospitalisés, la durée moyenne de l’hospitalisation était de 17 jours en présence de NPC vs 10 jours en l’absence de NPC. Les frais d’hospitalisation étaient trois fois plus élevés dans le groupe NPC (congrès 2002 de l’American Society of Nephrology [ASN], Philadelphie, Pennsylvanie; résumé 447A). L’utilisation judicieuse des PC, une hydratation optimale, l’administration prophylactique de N-acétylcystéine (NAC) et le recours à un PC iso-osmolaire comme l’iodixanol jugé moins néphrotoxique sont des mesures qui, croit-on, réduisent le risque de NPC.

Selon une étude présentée au congrès de 2005 de l’ASN, l’utilisation de l’iodixanol pourrait réduire les coûts de santé malgré le coût plus élevé du PC en tant que tel. Un modèle décisionnel fondé sur la littérature publiée a servi à comparer le rapport coût-efficacité de l’iodixanol utilisé systématiquement avec celui d’un PC à faible osmolarité. L’analyse a associé l’iodixanol à des économies nettes de 410 $ par patient et à une augmentation nette du nombre d’années de vie sans invalidité (QALY) chez les patients dont le risque initial de NPC était modéré à élevé.

Diverses propriétés des PC iodés pourraient contribuer au risque de NPC, dont l’osmolarité, la viscosité et le caractère ionique (vs non ionique). Le choix du PC a donc des retombées sur le risque de NPC. De nombreuses données montrent que les PC à faible osmolarité sont moins néphrotoxiques que les PC à haute osmolarité. Selon les données actuelles, les PC iso-osmolaires non ioniques comporteraient le risque le plus faible de NPC chez les patients souffrant d’IR chronique, surtout les diabétiques. Des comparaisons à l’intérieur d’une même classe ont révélé qu’un volume plus élevé de PC comporte un risque accru de NPC (Davidson et al. Am J Cardiol 2006;98[6A]:42K-58K).

De petites études cliniques prospectives – qui portent généralement sur une centaine de patients – ont comparé divers PC dans diverses populations exposées à un risque élevé de NPC. Certaines ont objectivé des différences significatives entre les PC quant à la NPC, mais les résultats n’étaient pas uniformes. Une méta-analyse récente a jeté un éclairage nouveau sur les différences d’innocuité entre les divers PC iodés, plus précisément quant au risque de NPC (McCullough et al. J Am Coll Cardiol 2006;48[4]692-9). Cette analyse portait sur 16 essais comparatifs, randomisés et à double insu regroupant en tout 2727 patients qui subissaient des examens diagnostiques ou des interventions nécessitant un PC.

Après randomisation, les patients recevaient par voie intra-artérielle l’iodixanol ou un PC à faible osmolarité. Chez les patients du groupe iodixanol, on a observé une augmentation maximale moyenne significativement moins marquée de la créatinine sérique (CrS) que chez les patients du groupe PC à faible osmolarité (p<0,001). Au chapitre de la CrS, les différences étaient particulièrement frappantes chez les patients qui souffraient d’IR chronique et les diabétiques souffrant d’IR chronique. L’incidence de la NPC (augmentation de la CrS ³0,5 mg/dL dans les trois jours suivant l’administration du PC) était significativement plus faible chez tous les patients traités par l’iodixanol (1,4 % vs 3,5 %; p<0,001), les patients souffrant d’IR chronique et les diabétiques souffrant d’IR chronique. L’utilisation d’un PC à faible osmolarité était un facteur prédictif indépendant du risque accru de NPC. La NPC n’est pas réversible, mais diverses stratégies prophylactiques peuvent en réduire le risque. Selon un survol récent de l’étiologie, de l’évolution et du traitement de la NPC, le risque de complication est directement lié au degré d’IR préexistante (Rudnick et al. Cleve Clin J Med 2006;73[1]:75-80;83-7). Parmi les nombreuses stratégies prophylactiques ayant été évaluées, l’hydratation par une solution saline physiologique est la mieux acceptée. Les auteurs soulèvent aussi plusieurs points : données contradictoires sur la NAC; le bicarbonate de sodium pourrait avoir une certaine utilité, mais son utilisation doit être validée par des essais cliniques d’envergure; les difficultés logistiques et le coût élevé de l’hémofiltration commandent une évaluation détaillée de la stratégie prophylactique dans le cadre de vastes essais cliniques prospectifs; et la théophylline ne peut pas encore être recommandée pour la prophylaxie de la NPC.

Les auteurs concluent que les PC non ioniques à faible osmolarité de nouvelle génération comportent un risque moindre de NPC que les agents moins récents, mais qu’ils ne sont pas sans risque pour autant. En outre, les données à notre disposition semblent indiquer que les PC iso-osmolaires pourraient être plus avantageux que d’autres types de PC.

D’autres présentations du congrès ont porté sur les PC iodés et le risque de NPC. Les nouvelles données sont venues enrichir nos connaissances, mais on ne doit pas conclure qu’elles apportent une réponse définitive aux questions qui demeurent sur l’innocuité relative des PC.

NOUVELLES DONNÉES

Les investigateurs de deux essais cliniques ont comparé l’iodixanol avec des PC à faible osmolarité chez des patients subissant une coronarographie ou une ICP. Aucun des essais n’a fait ressortir de différence significative quant au paramètre clinique principal, à savoir la NPC, entre le PC à faible osmolarité et le PC iso-osmolaire.

L’essai CARE (Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients) regroupait 482 patients considérés comme étant à risque élevé de NPC en raison d’un taux estimé de filtration glomérulaire (TeFG) £60 mL/min. Après randomisation, les patients subissaient une coronarographie rehaussée par l’iodixanol ou l’iopamidol. Tous les patients recevaient le traitement prophylactique standard contre la NPC, à savoir un remplissage vasculaire par le bicarbonate de sodium, et certains patients recevaient aussi la NAC. Cet essai était la plus vaste comparaison directe jamais réalisée entre ces deux PC, note le Dr Richard Solomon, University of Vermont, Burlington.

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque de classe IV étaient exclus de l’étude. Il n’y avait aucune différence significative entre les deux groupes de traitement quant aux caractéristiques initiales. Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients chez qui apparaissait une NPC, laquelle se définissait par une augmentation ³0,5 mg/dL du taux de CrS, une augmentation de ³25 % du taux de CrS ou une diminution de ³25 % du TeFG.

Le Dr Solomon a rapporté des taux similaires de NPC dans les deux groupes de traitement, peu importe la définition utilisée. Par exemple, lorsque la NPC se définissait comme une augmentation de la CrS ³0,5 mg/dL, les taux se chiffraient à 4,4 % dans le groupe iopamidol vs 6,7 % dans le groupe iodixanol (p=0,39). Une analyse prédéterminée du sous-groupe des diabétiques (environ 40 % de la population totale) n’a fait ressortir aucune différence significative quant au taux de NPC. Cela dit, l’élévation moyenne de la CrS était significativement moins marquée dans le groupe iopamidol.

L’essai ICON (Ionic Versus Nonionic Contrast to Obviate Worsening of Nephropathy after Angioplasty in Chronic Renal Failure Patients) regroupait 145 patients qui souffraient tous d’IR associée à des taux de CrS variant entre 1,5 et 3,0 mg/dL, rapporte la Dre Roxanna Mehran, Columbia University, New York. Près de la moitié des patients (46 %) étaient diabétiques et 88 %, hypertendus. La clairance de la créatinine se chiffrait en moyenne à 45 mL/min.

Après randomisation, les patients subissaient une coronarographie rehaussée par l’iodixanol ou l’ioxaglate, laquelle était réalisée avec une hydratation de 3,7 L de liquide. L’administration de NAC était laissée à la discrétion de chaque investigateur des sept centres participants au Canada et aux États-Unis, et 72 % des patients ont reçu un traitement prophylactique par la NAC.

La NPC se définissait comme l’apparition ou l’exacerbation d’une dysfonction rénale après l’administration d’un PC, associée à une augmentation relative de 25 % ou à une augmentation absolue de 0,5 mg/dL de la CrS. Le paramètre d’évaluation principal de l’essai était une augmentation maximale de la CrS survenant entre le début de l’étude et le jour 3.

Tout comme l’essai CARE, l’essai ICON n’a fait ressortir aucune différence significative entre les deux groupes quant à l’élévation maximale de la CrS. L’élévation maximale de la CrS n’a pas varié pendant le suivi ni lorsque la NPC était définie différemment. Les données recueillies pendant l’hospitalisation et après 30 jours étaient similaires dans les deux groupes. Une NPC est survenue chez 18 % à 20 % des patients de chaque groupe.

Les résultats de l’essai ICON tranchent avec ceux d’un essai plus vaste dont les résultats ont été publiés récemment (Jo et al. J Am Coll Cardiol 2006;48[5]:924-30). Au sein d’un groupe de 300 patients subissant une coronarographie, l’incidence de la NPC était plus de deux fois moins élevée dans le groupe iodixanol que dans le groupe ioxaglate (7,9 % vs 17 %; p=0,021).

Les résultats rapportés antérieurement de l’essai IMPACT (Impaired Patients Undergoing Computed Tomography) ont aussi fait l’objet de discussions. L’essai portait sur 166 patients souffrant d’une IR chronique modérée à sévère associée à un taux de CrS ³1,5 mg/dL ou à une clairance de la créatinine £60 mL/min. Après randomisation, les patients subissaient une TDM à détecteurs multiples avec rehaussement par l’iopamidol ou l’iodixanol (Barrett et al. Invest Radiol 2006;41[11]:815-21).

Le paramètre d’évaluation principal de l’essai IMPACT était la proportion de patients de chaque groupe chez qui survenait une NPC, explique le Dr Richard Katzberg, University of California, Davis Medical Center, Sacramento. Le taux de CrS avant l’administration du PC se situait en moyenne à 1,6 mg/dL, et la clairance de la créatinine était en moyenne de 44 à 45 mL/min dans chaque groupe. Comme les investigateurs des essais CARE et ICON, les investigateurs de l’essai IMPACT définissaient la NPC comme une augmentation absolue >0,5 mg/dL ou une augmentation relative ³25 % de la CrS.

Le taux de NPC était faible dans les deux groupes et ne différait pas d’un groupe à l’autre. Une augmentation du taux de CrS ³0,5 mg/dL a été observée chez 2,6 % des patients qui ont reçu l’iodixanol vs aucun patient du groupe iopamidol. Lorsque la NPC se définissait comme une augmentation relative de la CrS ³25 %, le taux de NPC se chiffrait à 4 % dans chaque groupe.

DISCUSSION

Bien que les résultats de ces trois essais aient été uniformes, ils ne concordent pas avec les résultats bien connus de l’essai NEPHRIC (Nephrotoxicity in High-Risk Patients Study of Iso-Osmolar and Low-Osmolar Nonionic Contrast Media). Ce dernier visait à comparer l’iodixanol et l’iohexol chez des patients subissant une coronarographie ou une angiographie aortofémorale (Aspelin et al. N Engl J Med 2003; 348[6]:491-9). L’essai NEPHRIC – qui réunissait 166 patients à risque élevé de NPC en raison d’une IR ou d’un diabète – a révélé que l’élévation maximale de la CrS à 72 heures était significativement plus faible sous l’effet de l’iodixanol que de l’iohexol.

Les résultats hétérogènes d’essais comparant divers types de PC iodés ne coïncident pas avec les données issues de la recherche fondamentale. De solides données expérimentales étayent la théorie voulant que le risque de NPC soit plus faible avec des produits iso-osmolaires qu’avec des produits à faible osmolarité. Plusieurs facteurs pourraient contribuer à la discordance entre les données expérimentales et les données cliniques. D’abord, les sujets des divers essais ne présentent pas tous un risque initial identique, ce qui complique toute tentative de comparaison entre les essais. Ensuite, les définitions de la fonction rénale initiale varient d’une étude à l’autre. Lors de l’essai ICON, par exemple, les patients avaient une CrS moyenne de 1,8 mg/dL, mais cette valeur brosse un tableau incomplet en l’absence de données sur le TeFG.

Un autre facteur vient compliquer les tentatives de comparaison : l’évolution de la science et du concept d’IR. Les néphrologues utilisent depuis longtemps un TFG limite £60 mL/min pour définir l’IR aiguë survenant après l’administration du PC. Cependant, il ressort de données récentes qu’un TFG £40 mL/min pourrait être un seuil plus approprié. Lors de l’essai RECOVER où l’on comparait l’iodixanol et l’ioxaglate, le PC isotonique s’est révélé nettement moins néphrotoxique que le produit à faible osmolarité lorsque le seuil était <30 mL/min, sans compter qu’il comportait un risque moindre de NPC chez les sujets de l’étude dont le TFG était £60 mL/min (Jo et al. J Am Coll Cardiol 2006;48[5]:924-30).

Comme on le soulignait lors d’une table ronde sur CARE et ICON, les deux essais n’avaient pas la puissance statistique voulue pour faire ressortir une différence significative entre les agents comparés sur le plan de la NPC. L’essai CARE, par exemple, aurait dû compter environ 3300 patients pour qu’il soit possible, statistiquement parlant, de déceler une différence significative entre l’iodixanol et l’iopamidol.

La possibilité d’une erreur statistique de type 2 (accepter une hypothèse de différence nulle quand, dans les faits, il existe une différence) est aussi reliée à la taille de l’étude. Vu l’absence de puissance statistique dans le plan de certaines études réalisées à ce jour, la possibilité d’une erreur de type 2 ne peut pas être balayée du revers de la main.

On ne doit pas non plus négliger le fait que la prophylaxie contribue aux résultats de divers essais. Dans certains cas, lors de l’essai IMPACT par exemple, le volume total injecté à des fins d’hydratation différait d’un groupe de traitement à l’autre. Comme le degré d’hydratation influe sur le risque de NPC, les retombées d’une telle disparité sur les taux subséquents de NPC ne sont pas claires, mais la possibilité d’une différence dans les résultats d’un groupe randomisé à l’autre est bien réelle.

Le moment où les mesures sont faites est un autre aspect lié au protocole de l’étude qui a d’importantes retombées sur le paramètre d’évaluation principal. Lors de l’essai IMPACT, le taux de CrS était mesuré une seule fois dans les 48 à 72 heures suivant l’administration du PC. Des mesures en série auraient assurément permis de confirmer la précision de l’élévation maximale de la CrS.

Toutes ces questions illustrent les difficultés auxquelles on se heurte quand on essaie de comparer les résultats de différents essais sur les PC iodés. Reste à savoir si des essais de taille et de plan appropriés auront lieu. Pour l’instant, les cliniciens doivent se fier à l’ensemble des données cliniques et expérimentales à leur disposition.

RÉSUMÉ

La NPC demeure une source d’inquiétude pour de nombreux patients qui subissent un examen d’imagerie rehaussé par un PC iodé. Non seulement comporte-t-elle un risque substantiel de morbidité et de mortalité, mais elle a aussi des retombées défavorables sur le patient. Les essais cliniques comparatifs menés à ce jour sur les PC iodés n’ont pas réussi à brosser un tableau scientifique et clinique homogène du risque de NPC associé aux divers agents. Il a été démontré que les PC non ioniques à faible osmolarité comportent un risque moindre de NPC comparativement aux agents ioniques à osmolarité plus élevée. Les PC iso-osmolaires, comme l’iodixanol, sont étayés par de nombreuses données de laboratoire qui plaident en faveur de leur innocuité supérieure à celle des PC à faible osmolarité, et ces données doivent être soupesées en regard des données cliniques lorsqu’on évalue le risque individuel de NPC d’un patient.