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Efficacité ciblée des anticytokines dans les essais sur la polyarthrite rhumatoïde

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès européen annuel de rhumatologie (EULAR) 2010

Rome, Italie / 16-19 juin 2010

D’importantes nouvelles études sur l’utilisation d’agents biologiques ciblés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont été présentées au congrès. Au nombre des essais récemment menés à bien ou mis à jour figuraient des essais sur le tocilizumab, l’abatacept, le rituximab et l’atacicept. Le tocilizumab, qui est homologué au Canada et qui s’établit peu à peu dans la pratique clinique, est un anticorps monoclonal (AcM) qui cible le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6). L’abatacept se lie à CD28 et à CD80 sur les lymphocytes T pour prévenir leur activation, alors que le rituximab cible l’antigène CD20 sur les lymphocytes B pour déclencher l’activité du système immunitaire. Enfin, l’atacicept se lie aux cytokines qui favorisent la survie des lymphocytes B. Les données issues de la recherche sur le tocilizumab sont particulièrement robustes.

Essai ACT-SURE

«Les résultats [que nous avons] obtenus dans un contexte apparenté à la pratique clinique quotidienne ont confirmé l’innocuité et l’efficacité du tocilizumab en monothérapie ou en association avec des agents de rémission traditionnels lorsqu’il était utilisé [...] chez des patients qui ne toléraient pas les agents de rémission traditionnels ou dont la réponse à ces agents avait été insuffisante de même que chez des patients dont la réponse aux anti-TNF avait été insuffisante», explique la Dre Vivian Bykerk, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, qui présentait les résultats préliminaires de l’essai ACT-SURE. Ces données confirment les résultats des études de phase III en objectivant un début d’action rapide, plus de 25 % des patients ayant atteint la rémission à la huitième semaine. L’efficacité du traitement a augmenté progressivement au fil du temps.

Les études de phase III antérieures qui ont mené à l’homologation du tocilizumab au Canada et dans d’autres pays ont objectivé systématiquement un avantage substantiel par rapport aux traitements de référence, principalement le méthotrexate (MTX). Ainsi, dans le cadre de l’essai AMBITION mené à double insu, des patients souffrant de PR ont été randomisés de façon à recevoir 8 mg/kg de tocilizumab en monothérapie toutes les quatre semaines, 7,5 mg/semaine de MTX (dose qui pouvait être portée à un maximum de 20 mg/semaine) ou un placebo (Jones et al. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96). Au terme des 24 semaines de l’étude, la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR 20 était 33 % plus élevée dans le groupe tocilizumab que dans le groupe MTX selon l’analyse en intention de traiter (69,9 % vs 52,5 %; p<0,001). À la deuxième semaine, l’écart en faveur du tocilizumab était déjà significatif. Dans le sous-groupe des sujets qui n’avaient encore jamais été exposés au MTX, l’avantage du tocilizumab était d’ampleur et de significativité statistique comparables (p<0,004). Les effets indésirables graves ont été peu fréquents, et l’écart entre les deux groupes n’était pas statistiquement significatif.

L’objectif de l’essai ACT-SURE était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du tocilizumab dans la pratique clinique générale chez des patients dont la PR n’était pas suffisamment bien maîtrisée. «Jusqu’à 40 % des patients ne répondent pas suffisamment bien au traitement par un agent de rémission traditionnel ou un anti-TNF», fait remarquer la Dre Bykerk. L’essai ACT-SURE s’est déroulé dans 25 pays, dont le Canada, et regroupait 1681 sujets atteints de PR active modérée ou sévère. L’âge moyen était de 54 ans, et 81 % des sujets étaient de sexe féminin. L’ancienneté moyenne de la PR était de 9,6 ans. Les patients devaient avoir déjà reçu au moins un agent de rémission traditionnel, un anti-TNF ou les deux pendant au moins huit semaines, et ne pas y avoir répondu de façon appropriée. Les résultats de l’essai ACT-SURE étaient au moins aussi positifs que ceux des essais de phase III publiés antérieurement, que les patients aient eu une réponse insuffisante à un agent de rémission (RI-AR) ou à un anti-TNF (RI-anti-TNF) ou aux deux. Après 24 semaines, non seulement 56,8 % des sujets sous tocilizumab étaient-ils parvenus à la rémission clinique, laquelle se définissait comme un score DAS 28 <2,6, mais 26,4 % avaient atteint une réponse ACR 70. Toujours parmi les patients sous tocilizumab, ceux du sous-groupe RI-AR ont été plus nombreux à atteindre le critère de réponse ACR 70 (31,8 %) que ceux du sous-groupe RI-anti-TNF/utilisation antérieure (17,8 %) ou du sous-groupe RI-anti-TNF/utilisation récente (19,7 %). Les effets indésirables ont motivé seulement 4,8 % des abandons. Ces résultats sont particulièrement dignes de mention vu le besoin urgent d’un plus grand nombre d’options de traitement bien tolérées.

Aucune donnée n’a démontré que l’absence d’un congé thérapeutique après le traitement par un anti-TNF – comparativement à la présence d’un congé – exposait le patient à un risque accru d’effet indésirable de l’anticytokine, comme les infections (6,0 vs 7,6/100 années-patients, respectivement). L’absence d’un besoin apparent de congé thérapeutique «facilite la mise en place d’une stratégie de maîtrise rigoureuse de la PR», poursuit la Dre Bykerk. Elle précise par ailleurs que 86 % des sujets de cette étude avaient reçu un agent de rémission à la posologie maximale ou presque avant de passer à l’AcM, ce qui fait de l’essai ACT-SURE «le premier à objectiver l’efficacité du tocilizumab après un traitement à forte dose».

Innocuité et efficacité à long terme

Ces données recueillies en conditions réelles ajoutent du poids aux résultats des essais de phase III, mais nous avons aussi à notre disposition des données concluantes sur l’innocuité à long terme provenant de la prolongation des essais de phase III ayant mené à l’homologation du tocilizumab. Aux fins d’une analyse récente, on a regroupé les données d’innocuité de quatre essais de phase III d’envergure de 24 semaines – à savoir, OPTION, AMBITION, RADIATE et TOWARD – et de plusieurs essais antérieurs et en cours. Les chercheurs ont ainsi généré un bassin de 4009 patients qui avaient été traités pendant 2,4 ans en moyenne. L’analyse n’a pas montré au fil du temps d’augmentation supplémentaire de l’incidence des anomalies de la fonction hépatique ni de progression des anomalies lipidiques. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité à long terme était très semblable au profil d’innocuité à court terme.

«L’exposition prolongée au tocilizumab n’a donné lieu à aucun nouveau problème d’innocuité. Au contraire, les taux d’effets indésirables toute gravité confondue et d’effets indésirables graves sont demeurés stables avec le temps», souligne le Dr Ronald F. van Vollenhaven, Département de polyarthrite rhumatoïde, Institut Karolinska, Stockholm, Suède. «Globalement, ces données à long terme étayent un ratio risque:bénéfice favorable pour le tocilizumab chez les patients atteints de PR modérée ou sévère.»

Dans le cadre d’une prolongation de trois ans de l’étude AMBITION, qui regroupait initialement des patients jamais exposés au MTX ou n’ayant jamais échoué un traitement par le MTX, l’activité à bas bruit de la maladie s’est maintenue chez environ 68 % des patients toujours sous tocilizumab lors de chaque évaluation ayant eu lieu entre la 60e et la 156e semaine. Parmi les patients qui recevaient du tocilizumab en monothérapie (près du tiers des sujets de l’étude), 61 % de ceux qui le recevaient encore à 156 semaines étaient toujours en rémission selon le score DAS 28.

Cet AcM semble aussi polyvalent. Par exemple, dans le cadre d’une étude sur l’arthrite juvénile idiopathique, 85 % des 75 patients qui le recevaient avaient atteint une réponse ACR 30 sans fièvre après 12 semaines de traitement, comparativement à 24 % (p<0,001) des 37 patients sous placebo, affirme l’auteur principal de l’étude, le Dr Fabrizio De Benedetti, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Rome, Italie. Bien que des effets indésirables graves aient été signalés chez 4 % des patients sous tocilizumab, notamment un cas d’œdème de Quincke et un cas d’arthrite bactérienne, tous ont disparu; à part ces cas, le médicament a été bien toléré.

Rôle dans la cascade inflammatoire

L’une des caractéristiques les plus intrigantes des agents biologiques est leur capacité de stopper la cascade inflammatoire. Les agents qui atténuent l’activité de l’IL-6, tels le tolicizumab et plusieurs autres en développement clinique, suscitent un intérêt particulier en raison de données montrant que cette cytokine pourrait être un facteur déclenchant clé de l’inflammation continue.

La nouvelle analyse d’une étude sur le tocilizumab qui regroupait 187 patients a mis en évidence une corrélation entre, d’une part, la rémission à long terme et, d’autre part, de faibles taux d’ IL-6 et de métalloprotéinases matricielles-3 (MMP-3), affirme le Dr Norihiro Nishimoto, École de médecine de Wakayama, Ibaraki, Japon. «Lors de cette étude, un taux d’IL-6 <35 pg/mL et la normalisation des taux de MMP-3 étaient des marqueurs prédictifs indépendants d’une efficacité plus durable. Chez près de 10 % des patients, nous avons pu obtenir une rémission sans médicament pendant 52 semaines après un traitement par le tocilizumab, et ce sont ces sujets qui avaient les taux d’IL-6 les plus faibles», poursuit le Dr Nishimoto. De telles études aident à valider la possibilité de modifier l’évolution naturelle de la PR grâce aux traitements hautement ciblés, conclut-il.

Résumé

Du fait que nous ayons réussi à cerner de nouvelles cibles moléculaires pro-inflammatoires, l’éventail d’options permettant de mieux maîtriser la PR chez les patients dont la réponse aux agents de rémission et aux anti-TNF est insuffisante s’élargit rapidement. L’homologation récente d’un AcM ciblant l’activité du récepteur de l’IL-6 est représentative des progrès accomplis dans ce domaine et pourrait un jour modifier la séquence des traitements utilisés en première et en deuxième intention dans la PR modérée ou sévère si les données d’innocuité demeurent encourageantes. La possibilité que ces agents modifient l’évolution naturelle de la PR en modulant ou en inactivant la cascade inflammatoire ne fait que commencer à être étudiée.

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