Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

8e Congrès international sur la pharmacothérapie de l’infection à VIH

Glasgow, Royaume-Uni / 12-16 novembre 2006

Compte rendu de : Sharon L. Walmsley, MD, FRCPC

Division des maladies infectieuses UHN - Toronto General Hospital

Professeure agrégée de médecine University of Toronto Toronto, Ontario

L’innocuité et l’efficacité de la potentialisation d’un inhibiteur de la protéase (IP) dépendent en partie du profil pharmacocinétique de l’agent potentialisé et de l’exposition à ce dernier. Les paramètres pharmacocinétiques clés – probablement le pic plasmatique (Cmax), la demi-vie d’élimination et l’aire sous la courbe (ASC) – peuvent varier d’un agent à l’autre. L’essai ALERT a pour objectif d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du fosamprénavir (FPV) potentialisé par le ritonavir (RTV) comparativement à celles de l’atazanavir/RTV, tous deux administrés 1 fois par jour (f.p.j.) en concomitance avec l’association ténofovir/emtricitabine (TDF/FTC) dans un comprimé à doses fixes.

PLAN DE L’ESSAI ALERT

ALERT est le premier essai prospectif ouvert dans lequel on évalue le FPV administré 1 f.p.j. à la dose standard de 1400 mg et potentialisé par une dose moindre de RTV (100 mg vs 200 mg comme d’habitude) dans le traitement de première intention de l’infection à VIH, comparativement à l’atazanavir à 300 mg potentialisé par le RTV à 100 mg. Tous les patients recevaient en concomitance l’association TDF/FTC à 300 mg/200 mg 1 f.p.j. Après randomisation, 53 patients ont été assignés à chacun des deux groupes de traitement, composés d’hommes à 79 % et à 89 %, respectivement. Les patients devaient avoir une charge virale initiale >1000 copies/mL, mais le plan de l’essai n’imposait aucune restriction quant au nombre de cellules CD4+.

Le paramètre principal de l’essai est la proportion de patients infectés par le VIH dont la charge virale plasmatique sera <50 copies/mL après 48 semaines de traitement. Les paramètres secondaires incluent la proportion de patients ayant une charge virale plasmatique <50 copies/mL à 24 semaines (l’intervalle couvert par la présente analyse partielle); la proportion de patients ayant une charge virale plasmatique <400 copies/mL à 24 et à 48 semaines; la variation du nombre de cellules CD4+ par rapport au nombre initial à 24 et à 48 semaines; l’apparition de souches du VIH résistantes au traitement; et la différence entre les groupes de traitement quant à l’incidence, au type et à la sévérité des effets indésirables.

RÉSULTATS DE L’ESSAI

Les sujets de l’essai présentaient les caractéristiques suivantes au départ : âge médian de 40 ans dans les deux groupes; charge virale de 4,88 log10 copies de l’ARN du VIH/mL dans les deux groupes; nombre médian de cellules CD4+ de 161/mm3 dans la cohorte FPV/r vs 188/mm3 dans la cohorte ATV/r; taux de cholestérol de 160 mg/dL (4,1 mmol/L) et de 153 mg/dL (3,9 mmol/L), respectivement, et taux de triglycérides de 120 mg/dL (1,35 mmol/L) et de 124 mg/dL (1,39 mmol/L), respectivement; présence d’un taux estimatif de filtration glomérulaire (TeFG) normal ³90 mL/min selon l’équation MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) chez 36 % et 40 % des patients, respectivement.

Trois patients ont cessé de recevoir l’association TDF/FTC en raison d’une détérioration de leur fonction rénale (c.-à-d., variation >25 % du TeFG en-deçà du taux initial ou TeFG <50 mL/min). Quatre patients du groupe FPV/r et trois du groupe ATV/r avaient mis fin à leur traitement médicamenteux après 24 semaines. Dans le groupe FPV/r, les abandons ont été motivés par l’absence de réponse (un cas), une éruption cutanée sévère (un cas), la perte au suivi (un cas) et une infraction au protocole (un cas). Dans le groupe ATV/r, un patient a développé un sarcome de Kaposi et deux patients ont été perdus de vue.

À ce moment-là, selon une analyse en intention de traiter fondée sur le principe voulant qu’un abandon ou un patient manquant soit l’équivalent d’un échec, 79 % (42/53) vs 83 % (44/53) des patients, respectivement, avaient une charge virale <50 copies/mL et 89 % (47/53) des sujets des deux groupes avaient une charge virale <400 copies/mL. Selon l’analyse des cas observés, 84 % (42/50) des patients du groupe FPV/r, vs 88 % (44/50) des patients du groupe ATV/r, avaient une charge virale <50 copies de l’ARN du VIH/mL, respectivement, et 94 % (47/50) des sujets des deux groupes avaient une charge virale <400 copies/mL (Figures 1 et 2). L’augmentation médiane de cellules CD4+ a atteint 110 vs 134 cellules/mm3 dans les groupes FPV/r et ATV/r, respectivement, entre les semaines 0 et 24.

Figure 1. Charge virale (<50 copies/mL)

F
e (<400 copies/mL)

<img313|center>

La co-investigatrice de l’essai ALERT, la Dre Kimberly Smith, division des maladies infectieuses, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, a conclu à la lumière de l’analyse partielle que les schémas FPV/r et ATV/r avaient autorisé des taux semblables de suppression virologique et d’amélioration immunologique après 24 semaines de traitement.

L’une des raisons de l’évaluation de la dose de 100 mg de RTV comme agent potentialisateur est de déterminer les retombées de cette dose moindre sur les altérations métaboliques, y compris le bilan lipidique. La plupart des IP entraînent à tout le moins de légères élévations des taux lipidiques, mais ces élévations sont probablement liées en partie à la dose de RTV et en partie aux inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) utilisés comme schéma de fond. Lors d’études préalables, le FPV et l’ATV potentialisés ont eu des effets modérés. Au chapitre du bilan lipidique à jeun à 24 semaines, précise la Dre Smith, le taux médian de cholestérol total est passé de 160 mg/dL (4,1 mmol/L) au départ à 177 mg/dL (4,6 mmol/L) à 24 semaines dans le groupe FPV/r alors qu’il est passé d’une médiane de 153 mg/dL (3,9 mmol/L) au départ à 180 mg/dL (4,6 mmol/L) à 24 semaines. Le taux médian de triglycérides est passé de 116 mg/dL (1,3 mmol/L) au départ à 160 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe FPV/r, contre 127 mg/dL (1,4 mmol/L) à 133 mg/dL (1,5 mmol/L) dans le groupe ATV/r. On a signalé de légères élévations des taux de C-LDL et de C-HDL dans les deux cohortes.

De même, après 24 semaines, la proportion de patients dont le TeFG était ³ 90 mL/min se chiffrait à 30 % vs 24 %, respectivement. En vertu du protocole, l’administration de l’association TDF/FTC devait être arrêtée lorsque le TFG chutait de plus de 25 % par rapport au taux initial ou sous le seuil de 50 mL/min. Trois patients du groupe FPV/r ont dû abandonner le traitement en raison d’une insuffisance rénale et recevoir l’abacavir et la lamivudine séparément. Des effets indésirables sévères ou de classe 3-4 ont été signalés chez 13 % et 49 % des patients, respectivement, la différence étant liée à l’hyperbilirubinémie, souligne la Dre Smith.

La tendance qui se dégage de cet essai quant au déclin de la fonction rénale dénote la nécessité éventuelle d’une surveillance accrue de la fonction rénale lorsque l’association TDF/FTC est administrée avec un IP potentialisé par le RTV à des patients qui n’ont encore jamais été traités et dont la fonction rénale est déjà compromise, fait valoir la Dre Smith.

Le Dr Michael Youle, directeur, recherche clinique sur l’infection à VIH, Royal Free Hospital, Londres, Royaume-Uni, a qualifié l’essai ALERT de très utile. Les données sont probantes, car il n’y a aucune différence entre le FPV/r 1 f.p.j. et l’ATV/r 1 f.p.j. Les patients qui ne souhaitent pas s’exposer au risque d’hyperbilirubinémie ont donc une option. Comme on pouvait s’y attendre, le risque d’effet indésirable lié au traitement était plus élevé dans le groupe ATV/r, principalement en raison des cas d’hyperbilirubinémie (Tableau 1). Au chapitre du bilan lipidique, par contre, aucune donnée ne laisse supposer de différence entre les deux groupes de traitement.

Tab
rables liés au traitement, d’après leur fréquence globale (>4 %)

<img314|center>

DONNÉES À L’APPUI

L’hypothèse de l’essai ALERT est fondée sur les résultats d’études de pharmacocinétique. Lors d’un essai dans lequel on évaluait différentes doses du RTV administré comme agent potentialisateur de l’amprénavir (APV), métabolite du FPV, chez des volontaires en bonne santé, les investigateurs n’ont décelé aucune différence sur les plans de l’ASC (APV plasmatique en fonction du temps) ou de la concentration minimale (Cmin) d’APV, selon que le FPV à 600 mg 2 f.p.j. était potentialisé par le RTV à 50 ou 100 mg 2 f.p.j. ou par le RTV à 100, 200 ou 1200 mg 1 f.p.j., ce qui donne à penser qu’une dose de 100 mg 1 f.p.j. pourrait être suffisante pour potentialiser le FPV, surtout chez des patients qui n’ont encore jamais reçu d’antirétroviraux et chez qui la CI50 serait logiquement celle d’un virus de type sauvage.

L’utilisation clinique de l’APV/r étant largement restreinte par la grosseur du comprimé et le nombre élevé de comprimés à prendre, les auteurs de l’étude plus récente COL10053 ont évalué le profil pharmacocinétique et la tolérabilité de l’APV plasmatique en se servant du FPV administré à raison de 1400 mg 1 f.p.j. et potentialisé par le RTV à 100 ou 200 mg chez des volontaires sains. Selon le Dr Peter Ruane, Light Source Medical, Los Angeles, Californie (Antimicrob Agents Chemother 6 nov 2006 [cyberpublication précédant la version imprimée]), le RTV faiblement dosé inhibe le métabolisme de premier passage des IP, ce qui peut augmenter l’absorption de l’IP ou réduire son métabolisme hépatique, ou les deux. Il en résulte une prolongation plus marquée de la demi-vie plasmatique, puis une augmentation de la concentration plasmatique de l’IP potentialisé, ce qui peut réduire le nombre de comprimés et de prises par jour. Des études ont montré à maintes reprises que l’observance du traitement est inversement proportionnelle à la complexité des schémas qui nécessitent de multiples prises et de nombreux comprimés.

L’étude de pharmacocinétique croisée et multicentrique avec randomisation que le Dr Ruane dirigeait visait à comparer les concentrations plasmatiques d’APV à l’état d’équilibre ainsi que l’innocuité et la tolérabilité du FPV administré à la dose standard de 1400 mg 1 f.p.j. et potentialisé par le RTV à 100 ou 200 mg. L’étude a révélé que l’association à 1400/100 mg 1 f.p.j. donne une ASC0-tau et une Cmax plasmatiques équivalentes à celles du FPV à 1400 mg 1 f.p.j. potentialisé par le RTV à 200 mg 1 f.p.j. et que la dose plus faible de l’agent potentialisateur est associée à un meilleur profil d’innocuité. Bien que le creux plasmatique moyen (calculé selon la moyenne géométrique des moindres carrés [MGMC]) (Ctau) ait été 38 % plus faible pour le FPV/r à 1400/100 mg 1 f.p.j., il est demeuré six fois plus élevé que la CI50 moyenne d’APV après soustraction de la fixation protéique pour le VIH de type sauvage et 2,5 fois plus élevé que la valeur historique de Ctau du FPV à 1400 mg 2 f.p.j. non potentialisé.

Le Dr Ruane souligne que même la plus faible Ctau d’APV observée avec le FPV/r à 1400/100 mg 1 f.p.j. était près de trois fois plus élevée que la CI50 moyenne d’APV après soustraction de la fixation protéique pour le virus de type sauvage. La Ctau moyenne (MGMC) d’APV après administration du FPV/r à 1400/100 mg 1 f.p.j. était légèrement plus faible que la CI50 moyenne d’APV après soustraction de la fixation protéique pour le VIH multi-résistant aux IP.

Les résultats de l’étude COL10053 donnent à penser que le FPV à 1400 mg potentialisé par le RTV faiblement dosé (100 mg 1 f.p.j.) offre un meilleur profil de tolérabilité et autorise un meilleur bilan lipidique à jeun que le même schéma potentialisé par le RTV à 200 mg 1 f.p.j. La dose plus faible autorise une exposition plasmatique suffisante à l’APV chez les patients infectés par le VIH de type 1 qui n’ont jamais reçu d’IP. De plus, le RTV à 100 mg a entraîné moins d’effets indésirables gastro-intestinaux, ce qui était prévisible compte tenu des troubles gastro-intestinaux signalés au préalable pour des doses supérieures à 200 mg.

On a aussi noté que la fréquence d’administration pouvait modifier la dose de RTV nécessaire à une potentialisation maximale. Sous l’effet du FPV fortement dosé à 1400 mg 2 f.p.j., le RTV à 200 mg 2 f.p.j. s’est soldé par une baisse de 18 % de l’exposition plasmatique à l’APV par comparaison au FPV fortement dosé 2 f.p.j. combiné au RTV à 100 mg 2 f.p.j.

L’administration conjointe du FPV à 1400 mg et du RTV à dose réduite (100 mg 1 f.p.j.) offre à court terme un meilleur profil de tolérabilité et un meilleur profil triglycéridique que le schéma standard FPV/r à 1400/200 mg 1 f.p.j., sans oublier que le RTV à dose réduite permet une exposition suffisante à l’APV plasmatique pour le traitement de l’infection à VIH de type 1 chez les patients n’ayant jamais reçu d’IP, de conclure le Dr Ruane. Compte tenu de ces résultats, d’autres études sur l’efficacité, l’innocuité et le profil de résistance du FPV à 1400/RTV à 100 mg 1 f.p.j. sont en cours chez de tels patients.

RÉSUMÉ

L’analyse partielle des données cliniques de l’essai ALERT présentées au congrès confirme la pertinence d’une potentialisation du FPV par le RTV à dose réduite par comparaison à l’ATV/r chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Les résultats encourageants se sont traduits par une diminution des effets indésirables sévères (autres que l’hyperbilirubinémie) de même que par une suppression virologique et des variations lipidiques semblables dans les deux cohortes. L’étude COL10053 menée par le Dr Ruane et ses collaborateurs a permis de recueillir des données supplémentaires à l’appui d’une dose moindre de RTV, d’où une diminution du nombre de comprimés et de prises sans que l’efficacité ne soit compromise. On devra toutefois attendre les résultats définitifs de l’essai comparatif pour confirmer ces observations préliminaires.