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Faisons le point sur le fardeau et la prise en charge de la NF1

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - SIOP 2023 : Assemblée annuelle de la Société internationale d’oncologie pédiatrique

Ottawa, Ontario / 11–14 octobre 2023

Ottawa – La conférence annuelle de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) a réuni des cliniciens et des chercheurs du monde entier pour faire le point sur un vaste éventail de cancers et syndromes en pédiatrie. Plusieurs affiches et présentations portaient sur le diagnostic, la prise en charge et les retombées cliniques de la neurofibromatose de type 1 (NF1), maladie génétique autosomique dominante rare (environ 1 personne sur 3000) entraînant la formation de tumeurs. Ce rapport fait un tour d’horizon du fardeau de la NF1 pour les patients et leur famille ainsi que du traitement des tumeurs associées à la NF1 par un inhibiteur de MEK.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

« La NF1, maladie génétique rare, est causée par une mutation du gène NF1 codant pour la neurofibromine, protéine suppresseur de tumeur », explique le Dr Sébastien Perreault, CHU Sainte-Justine, Montréal1. Ses principales caractéristiques cliniques, habituellement évidentes dès la petite enfance et très variables, sont surtout des manifestations cutanées (typiquement taches café au lait et lentigines anormales dans les plis cutanés), un retard de développement et un vaste éventail de tumeurs non malignes et malignes, notamment : neurofibromes cutanés, neurofibromes plexiformes (NP), gliomes des voies optiques et tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNST). 

Considéré comme bénin, le NP peut néanmoins avoir un impact majeur sur les symptômes et la qualité de vie des patients. « Son impact clinique diffère selon sa taille et sa localisation, affirme le Dr Perreault. Sur la face, le NP altérera l’apparence du patient, alors que sur les membres, il causera plutôt une gêne fonctionnelle. Au niveau du cou ou du thorax, il peut comprimer des structures vitales comme la trachée. Certains patients signalent d’importantes douleurs. Environ 10 % de ces lésions évoluent vers une MPNST, souvent caractérisée par une progression rapide et des douleurs1. » 

NF1 : Données sur le fardeau de la maladie 

Des chercheurs du centre Alexion/AstraZeneca – Maladies rares ont présenté deux affiches qui aident à comprendre le parcours thérapeutique et les besoins non comblés des patients atteints de NF et leur famille. Ils ont eu recours à l’intelligence artificielle pour dégager des tendances dans les données (anonymisées) des médias sociaux.

Axée sur le parcours thérapeutique, la première affiche révèle que l’obtention d’un diagnostic formel et la consultation de spécialistes prennent trop de temps et sont semées d’embûches. Au Canada, les manifestations qui inquiètent le plus les patients et leur famille sont les neurofibromes, suivis des néoplasmes (Figure 1a). « Il semble qu’il faille améliorer le diagnostic et diriger les patients plus tôt vers les spécialistes et centres d’excellence. Ces résultats soulignent le besoin d’une meilleure communication avec les patients en fonction de leurs vrais besoins (p. ex. la prise en charge de la douleur)», concluent les auteurs. 

La deuxième affiche explorait les besoins insatisfaits des patients atteints de NF1 et leurs famille/aidants. Les principaux obstacles à un diagnostic/traitement efficace étaient : problèmes d’assurance; manque de spécialistes de la NF1; manque d’information, surtout en français au Canada; NF1 mal connue des médecins; transition difficile entre pédiatrie et soins aux adultes; et options de traitement mal connues. Côté qualité de vie, les craintes liées à la maladie, le fardeau émotionnel/psychologique de la maladie et la douleur physique (Figure 1b) étaient les enjeux les plus pressants pour les patients et leur famille. « La communication doit être meilleure, et ces résultats peuvent aider à façonner les campagnes de sensibilisation pour les familles et les professionnels de la santé (PS) », concluent les auteurs3.

Figure 1. Principaux enjeux liés à la NF1 soulevés par les patients/familles/aidants au Canada

 

D’après a) Burckhardt S et al., affiche A211, SIOP 20232; b) Efimenko I et al., affiche B005, SIOP 20233.

 

Inhibiteurs de MEK : nouvelle option pour les NP et peut-être, dans l’avenir, pour les gliomes de bas grade 

« Il y a environ 10 ans, il n’y avait pas de traitement de fond [pour les NP], et les patients étaient souvent envoyés en chirurgie, explique le Dr Perreault, mais la résection est toujours difficile parce que, [souvent, les NP] entourent les vaisseaux et les nerfs. Nous parvenons à une résection totale dans une minorité de cas. Dans les autres cas, il nous faut des traitements plus efficaces. Les inhibiteurs de MEK ont vraiment changé la donne et le traitement de ces patients1. »

Les inhibiteurs de MEK, tels le sélumétinib et le tramétinib, sont des agents oraux qui diminuent l’hyperactivation de la voie MAPK/ERK caractéristique de la NF1. Le sélumétinib a été homologué récemment au Canada pour le traitement du NP symptomatique inopérable chez le patient de 2 ans ou plus atteint de NF1; le tramétinib n’est pas homologué pour la NF1.

La Dre Andrea Gross, National Cancer Institute, Maryland, a revue les données cliniques des essais pivots de phase 1 et 2 sur le sélumétinib dans la NF1/les NP, et les données du suivi à long terme publiées récemment. Dans l’essai de phase 2, souligne-t-elle, « 34 patients – ou 68 % de la cohorte – ont eu une réponse partielle confirmée, soit une réduction de taille d’au moins 20 %. Fait encore plus encourageant, nous avons pu démontrer qu’après environ un an de traitement, 86 % des parents et 72 % des enfants ont fait état d’une amélioration des symptômes4. » L’analyse à long terme a révélé que la réponse volumétrique s’était maintenue pendant les 12 mois de traitement chez environ 60 % des patients, et que la diminution de la douleur avait semblé se maintenir pendant plusieurs années5. Les effets indésirables (EI) étaient majoritairement légers ou modérés, et pouvaient se traiter; les EI digestifs et cutanées étaient les plus courants1.

Les inhibiteurs de MEK pourraient aussi être bénéfiques pour le traitement d’autres types de tumeurs associés à la NF1. Le Dr Perreault a présenté les résultats d’un essai de phase 2 sur le tramétinib dans le traitement de gliomes de bas grade (GBG) ayant récidivé après la chimiothérapie initiale, dont 12 patients étaient atteints de NF1. « En général, les gliomes répondent mieux s’ils sont associés à la NF1; souvent, on les traite avec une chimiothérapie de 1re intention et aucun traitement subséquent n’est requis, poursuit le DPerreault. Certains patients doivent toutefois reprendre le traitement, et il semble qu’ils répondent assez bien à un inhibiteur de MEK; le taux de réponse (mineure, partielle ou complète) varie, mais il est supérieur à 50 %. Nous avons eu un cas très intéressant où [la tumeur] a disparu complètement. » Le profil des EI dans cet essai – surtout digestifs et cutanés – était semblable au profil connu des inhibiteurs de MEK6.

Des données obtenues en conditions réelles par le Dr David Sumerauer, Hôpital universitaire de Motol, Prague, et al., lors d’une revue rétrospective de GBG traités par un inhibiteur de la voie MAPK (dabrafénib, inhibiteur de BRAF, ou tramétinib, inhibiteur de MEK), sont également venues étayer ces résultats. Parmi les 15 patients sous tramétinib, 33 % ont obtenu une réponse partielle, et la médiane du délai d’obtention de la réponse était de 6,6 mois. « Les inhibiteurs de MAPK représentent une nouvelle modalité de traitement pour les enfants atteints d’un GBG, et on observe un gain clinique chez certains d’entre eux7. » 

Implications et avis pour les cliniciens du Canada 

Interrogé sur les messages à retenir pour les cliniciens du Canada, le Dr Perreault répond : « Nous avons maintenant un traitement de fond efficace pour les NP. La chirurgie n’étant pas possible dans la majorité des cas, les inhibiteurs de MEK métamorphosent la prise en charge de ces patients, l’issue clinique et l’évolution naturelle de la maladie. C’est parfois un tournant dans la vie du patient : moins de douleurs, plus grande mobilité ou amélioration de l’apparence. Cela va bien au-delà de l’analyse volumétrique : c’est bien que la tumeur régresse, mais c’est encore mieux que le patient s’améliore cliniquement. »

Le Dr Perreault recommande aux PS de prendre le temps de discuter à fond et en toute franchise avec le patient et sa famille quant à la durée du traitement par le sélumétinib, aux résultats escomptés et à la prise en charge des EI. « Nous devons être transparents : nous ne savons pas combien de temps durera le traitement – au moins 2 ans, souvent 3. Il y aura une évaluation constante de la réponse et des EI, et le traitement deva être adapté en conséquence. Il est généralement bien toléré; il y a d’importants EI cutanés, mais ils se traitent. Différents médicaments – oraux ou topiques – peuvent atténuer les EI et aider le patient à supporter le traitement. » La clinique du Dr Perreault collabore étroitement avec des dermatologues pour traiter les EI cutanés : « Lorsqu’un patient arrive à la clinique [avec un EI cutané], on appelle le dermatologue et il voit le patient tout de suite; ça fait une énorme différence pour les familles. »

Le Dr Perreault encourage aussi la collaboration et la consultation en cas de doute sur la prise en charge optimale d’un patient atteint de NF1. « Tous les centres d’oncologie ont acquis une expertise avec ces lésions; si un PS ne se sent pas à l’aise de traiter un NP ou un gliome, il y a toujours à proximité un centre d’excellence en oncologie pédiatrique qui pourra recevoir le patient, aider le médecin à instaurer le traitement et le guider durant le traitement, dit-il. Il est toujours possible d’appeler à l’aide et d’obtenir un avis. Dans le doute, il vaut toujours mieux diriger le patient vers un spécialiste et on peut alors amorcer la discussion. »

 

Références :

1. Improving care in paediatric patients with NF1-PN: Approaches to disease management in clinical practice. Symposium satellite, SIOP 2023, 11–14 octobre 2023.

2. Burckhardt S et al. Affiche A211, SIOP 2023, 11–14 octobre 2023.

3. Efimenko I et al. Affiche B005, SIOP 2023, 11–14 octobre 2023.

4. Gross AM et al. N Engl J Med. 2020; 382(15):1430–1442.

5. Gross AM et al. Neuro Onco. 2023; 25(10):1883–1894.

6 Perreault S et al. Communication orale, SIOP 2023, 11–14 octobre 2023.

7. Sumerauer D et al. Affiche A126, SIOP 2023, 11–14 octobre 2023.

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