Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - Point de Vue sur diverses allocutions présentées à la 32e Assemblée annuelle de l’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)

Toronto, Ontario / 15-19 octobre 2010

Sous la direction de

David L. Kendler, MD, FRCPC, ABIM

Directeur, Centre de recherche clinique Prohealth, Directeur, Programme sur l’ostéoporose, Providence Health Care, Professeur adjoint de médecine, University of British Columbia, Vancouver (Colombie-Britannique)

Robert G. Josse, MD, FRCPC

Directeur, Étude canadienne multicentrique sur l’ostéoporose à Toronto, Division de l’endocrinologie et du métabolisme, St. Michael’s Hospital, Professeur titulaire de médecine, University of Toronto, Toronto (Ontario)

Vu le vieillissement de la population, divers problèmes de santé pourraient atteindre des proportions épidémiques. On s’attend à ce que les fractures de la hanche soient 2 à 3 fois plus fréquentes en 2050. La morbimortalité associée à une fracture de la hanche est élevée : un patient sur cinq meurt au cours de l’année suivant la fracture, et la moitié des patients ne recouvrent pas une vie autonome et ne peuvent plus marcher sans aide.

Comme l’explique la D^re Mary Bouxsein, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, 90 % des fractures de la hanche résultent d’une chute et, plus précisément, d’une chute sur le côté. Même s’il est solide à la marche et en position debout, le fémur est 3,5 fois plus faible en configuration de chute et il est d’autant plus affaibli que la perte osseuse et musculaire s’accentue avec l’âge. La sarcopénie, perte de masse musculaire squelettique liée au vieillissement, est aussi de plus en plus fréquente, surtout chez les femmes qui avancent en âge. La diminution de la masse musculaire entraîne une perte correspondante de masse osseuse et des chutes, d’où un risque accru de fracture. Chez les femmes ayant des antécédents de fracture de la hanche, la prévalence de la sarcopénie est effectivement élevée, précise le D^r William Evans, Duke University, Winston-Salem, Caroline du Nord.

Dans de nombreux pays occidentaux, les taux de fractures de la hanche sans strate d’âges sont en baisse depuis le milieu des années 1990, ce qui est assez paradoxal. Entre 1992 et 2002, par exemple, les taux de fractures de la hanche ont diminué d’environ 23 % au sein d’une cohorte de sujets de 80 à 84 ans de l’étude SOF (Study of Osteoporotic Fractures). Cette diminution pourrait tenir en partie – à hauteur de 10 % environ – à un gain pondéral de 3 kg observé en parallèle dans la même cohorte au cours de la même décennie. L’utilisation de bisphosphonates au sein de la cohorte de l’étude SOF s’est aussi accentuée pendant l’intervalle de 10 ans, tout comme l’utilisation de suppléments de vitamine D et de calcium, mais comme le précise le D^r Steven Cummings, California Pacific Medical Center Research Institute, San Francisco, l’utilisation accrue d’agents contre l’OP ne pourrait expliquer qu’environ le quart de la diminution des taux de fractures de la hanche observée dans la cohorte de l’étude SOF. Aux États-Unis, depuis le début des années 1990, les agents contre l’OP pourraient expliquer au plus 9 % de la diminution de 24,5 % des taux de fractures de la hanche chez les femmes et une très faible proportion de la diminution de 19 % chez les hommes.

Néanmoins, des données inquiétantes montrent que d’autres types de fractures, les fractures atypiques du fémur (FAF), pourraient être en hausse, possiblement en raison de l’utilisation prolongée des bisphosphonates. Présentant le compte rendu d’un groupe de travail spécial sur les FAF, la coprésidente, la D^re Elizabeth Shane, Columbia University, New York, et ses collaborateurs ont expliqué à l’auditoire que les FAF étaient extrêmement rares, représentant moins de 1 % de toutes les fractures de la hanche et de la cuisse. Cependant, dans leur analyse de 310 cas de FAF sous-trochantériennes et diaphysaires, ils ont noté que 94 % des sujets avaient été exposés à des bisphosphonates, pendant plus de 5 ans pour la plupart. Dans environ 25 % des cas de FAF, on a aussi observé des fractures bilatérales simultanées ou séquentielles. Les données de prévalence fournies par le D^r Bo Abrahamsen, Centre hospitalier universitaire de Copenhague, Gentofte, Danemark, ont confirmé que les FAF étaient rares. On estime que les médecins peuvent s’attendre au plus à 5 FAF pour 1000 femmes exposées à un risque fracturaire semblable à celui des participantes de l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) après 5 ans d’utilisation d’un bisphosphonate.

Cela dit, les bisphosphonates préviennent beaucoup plus de fractures qu’ils ne pourraient en causer. Les médecins peuvent en effet s’attendre à la prévention de 35 à 50 fractures non vertébrales et de 50 à 115 fractures vertébrales dans la même cohorte de 1000 femmes.

Sur la foi de données fournies par une importante organisation de soins intégrés de santé (HMO) en Californie, l’incidence des FAF confirmées entre 2007 et 2009 a augmenté progressivement, passant de 2 pour 100 000 par année après 2 ans d’utilisation d’un bisphosphonate à 78 pour 100 000 par année après 8 ans d’utilisation d’un bisphosphonate. Il importe ici de souligner que 5 des 102 victimes d’une FAF citées dans cette série n’avaient pas pris de bisphosphonate. Les conférenciers ont insisté pour dire que les FAF étaient une réalité avant même que les bisphosphonates ne soient commercialisés.

Pour l’instant, les médecins doivent savoir que la présence d’une douleur prodromique vive ou continue qui dure plusieurs semaines, généralement au niveau de la cuisse, mais parfois au niveau de l’aine, commande un examen par radiographie, tomodensitométrie, IRM ou scintigraphie osseuse.

Prolongation de l’étude HORIZON

Trois ans après avoir été randomisées dans le groupe acide zolédronique (AZ), les participantes de l’étude HORIZON étaient autorisées à participer à la période de prolongation pour autant qu’elles aient reçu les trois perfusions annuelles d’AZ, explique le D^r Dennis Black, président du comité directeur de l’étude HORIZON. En tout, 1233 femmes ont ainsi été randomisées de façon à recevoir pendant 3 années supplémentaires soit de l’AZ (groupe Z6), soit un placebo (groupe Z3P3). Le paramètre principal était la variation en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) du col du fémur entre la fin de la 6e année et la fin de 3e année. La DMO d’autres os était au nombre des paramètres secondaires.

Au terme de la prolongation de 3 ans, la DMO moyenne du col du fémur était demeurée constante par rapport à la DMO enregistrée au début de la période de prolongation dans le groupe Z6, alors qu’elle avait baissé légèrement dans le groupe témoin Z3P3, et la différence entre les groupes atteignait 1,04 % au terme de la 6e année (p=0,009) (la DMO est toutefois demeurée bien supérieure à la DMO initiale dans les deux groupes). Par rapport à la DMO enregistrée au tout début de l’étude, la DMO du col du fémur avait, après 6 ans, augmenté de 4,5 % dans le groupe Z6 et de 3,1 % dans le groupe Z3P3, la différence (1,4 %) étant significative encore une fois.

L’augmentation de la DMO de l’ensemble de la hanche après 6 ans était semblable à celle qu’on a obtenue au niveau du col du fémur : 4,3 % dans le groupe Z6 vs 2,8 % dans le groupe Z3P3. Comme on pouvait s’y attendre, la DMO de la colonne lombaire avait augmenté d’environ 12 % par rapport à la DMO initiale dans le groupe Z6 vs 10 % dans le groupe Z3P3 (différence non significative). Un peu plus de 6 % des patientes du groupe Z3P3 ont présenté une fracture vertébrale morphométrique durant la prolongation de 3 ans alors que l’utilisation d’AZ pendant le même intervalle a réduit ce taux de moitié.

Les taux de fractures de la hanche et de fractures vertébrales cliniques étaient très faibles, et les taux d’effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes. Le nombre d’effets indésirables graves était plus élevé dans le groupe Z6, mais la différence entre les groupes n’a pas atteint le seuil de significativité statistique. Aucune FAF n’a été relevée dans l’un ou l’autre groupe, et un seul cas d’ostéonécrose de la mâchoire – qui a d’ailleurs guéri – est survenu dans le groupe Z6. Ainsi, après 3 ans de traitement par l’AZ, certaines femmes, surtout celles qui sont exposées à un risque élevé de fracture vertébrale, auraient intérêt à continuer de recevoir le traitement actif annuellement, concluent les auteurs.

Bénéfices associés au traitement par la parathormone recombinante chez les femmes âgées

Comme on l’a expliqué durant le congrès, Walsh et ses collaborateurs (affiche SU0374) ont exploré l’effet du tériparatide, parathormone (PTH) recombinante, sur l’incidence des fractures, la qualité de vie et les dorsalgies au sein d’un sous-groupe de femmes âgées dans l’étude EFOS (European Forsteo Observation Study). Contrairement aux agents antirésorptifs qui ralentissent le renouvellement osseux trop rapide, le tériparatide est un anabolisant qui contribue à l’ostéoformation.

En tout, 298 femmes de =75 ans ont été incluses dans l’analyse. Ces femmes se sont donné quotidiennement une injection de tériparatide pendant au plus 18 mois; le traitement était ensuite arrêté, après quoi elles recevaient soit un bisphosphonate, soit un autre traitement contre l’OP. Durant les 36 mois de suivi, 14,8 % des sujets de la cohorte ont subi au moins une fracture et, parmi ces dernières, 21,8 % en ont subi au moins deux.

Néanmoins, l’incidence des fractures, qui se chiffrait à 4,4 % entre le début de l’analyse et le 6^e mois, a chuté à 2,9 % entre le 18^e et le 24^e mois et à 0,9 % entre le 30^e et le 36^e mois. La probabilité d’être victime d’une fracture a effectivement diminué de 80 % entre la première et la dernière période de 6 mois (du 30^e au 36^e mois) (p<0,009).

Fait tout aussi important, on a noté une diminution significative du pourcentage de sujets ayant signalé soit des dorsalgies quotidiennes, soit des dorsalgies intenses entre le début et la fin de l’étude. Le pourcentage de patientes ayant rapporté des dorsalgies quotidiennes a chuté, passant de 68,8 % au départ à 34,3 % après 6 mois et à 22,5 % après 36 mois. De même, le pourcentage de patientes ayant rapporté des dorsalgies intenses a chuté, passant d’environ 50 % au départ à environ 20 % après 6 mois et à environ 11 % après 18 et 36 mois.

Lors de chacune des visites faisant suite à la visite initiale, les scores de qualité de vie liée à la santé s’étaient améliorés de manière significative par rapport aux scores de départ, et l’amélioration de tous les paramètres était encore évidente après l’interruption du traitement par le tériparatide à 18 mois.

Quelque 80 % des femmes ont adhéré à leur traitement quotidien en injection jusqu’à la fin, ce qui souligne la gravité de la maladie et l’intensité des dorsalgies traitées dans le cadre de l’étude.

Le rôle de la vitamine D

On a beaucoup parlé du rôle de la vitamine D durant le congrès. Il semble que le risque de fracture augmente lorsque le taux de 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D) chute sous le seuil de 20 à 25 nmol/L, mais un taux de 25 à 50 nmol/L est tout de même considéré comme insuffisant. De l’avis de la plupart des experts, un taux sérique de 25(OH)D =75 nmol/L pourrait être bénéfique, affirme le D^r David Goltzman, directeur du Laboratoire de recherche sur le calcium et professeur titulaire de médecine, Université McGill, Montréal, Québec, et un supplément de vitamine D3 >800 UI convient à la plupart des adultes.

Comme l’explique la D^re Chantal Mathieu, Université catholique, Louvain, Belgique, la vitamine D est un immunomodulateur qui exerce de multiples effets sur différentes cellules du système immunitaire, y compris les macrophages. De plus, la 25(OH)D régule à la baisse les cytokines inflammatoires, modifie le comportement des cellules dendritiques et agit directement sur les lymphocytes T.

Il a été démontré que l’administration de fortes doses de 25(OH)D prévenait les maladies auto-immunes dans les modèles animaux. Chez l’humain, les données sur la prévention d’événements majeurs ne sont pas concluantes, fait remarquer la D^re Mathieu, et nous devons encore déterminer les différences interindividuelles quant aux besoins en vitamine D. La D^re JoAnn Mason, professeure titulaire de médecine, Harvard Medical School, Boston, indique pour sa part que les données à l’appui d’un effet protecteur de la vitamine D contre le cancer ou les maladies cardiovasculaires (CV) sont loin d’être constantes et que la plupart des études n’ont objectivé aucun lien significatif.

Il ressort de données de laboratoire que la vitamine D inhibe la prolifération cellulaire, induit l’apoptose et provoque la différenciation cellulaire. Il a aussi été démontré qu’elle inhibait l’angiogenèse et l’inflammation. Du côté des essais sur le cancer, par contre, c’est dans le cancer colorectal que les données à l’appui d’un effet protecteur de la 25(OH)D sérique sont le plus concluantes. Ses effets sont moins prononcés dans les autres cancers, et on craint même une augmentation du risque dans le cas du cancer du pancréas.

Les mécanismes par lesquels la vitamine D pourraient protéger les patients contre les maladies CV ont été démontrés en laboratoire. Les données concluantes sur la prévention d’événements CV majeurs chez l’humain, bien qu’encourageantes, sont plutôt rares. À en juger par les données groupées de diverses études épidémiologiques, les sujets ayant les taux sériques les plus élevés de 25(OH)D – comparativement à ceux dont les taux sont parmi les plus faibles – sont mieux protégés contre les maladies CV, qu’ils soient coronariens ou non. Un vaste essai avec randomisation, intitulé VITAL, est en cours. On prévoit recruter 20 000 hommes et femmes qui recevront soit de la vitamine D3 à raison de 2000 UI/jour, soit un placebo, puis soit des acides gras oméga-3, soit un placebo. L’objectif principal de VITAL est de déterminer si la vitamine D3 permet de prévenir le cancer en général et certains cancers en particulier de même que les maladies CV.

Méta-analyse d’essais comparatifs avec randomisation

À l’aide d’une méta-analyse qui regroupait 12 essais comparatifs avec randomisation et plus de 31 000 sujets de =65 ans, la D^re Heike Bischoff-Ferrari, Université de Zurich, Suisse, et ses collaborateurs ont tenté de déterminer la dose de vitamine D nécessaire à la prévention des fractures de la hanche et des fractures non vertébrales. Leur analyse a révélé que seuls les quartiles des doses les plus fortes de vitamine D – 792 à 2000 UI/jour – étaient associés à une diminution du risque de fracture : de 14 % pour les fractures non vertébrales et de 30 % pour les fractures de la hanche.

Ces résultats et des données connexes soulignent le besoin de taux sériques plus élevés de 25(OH)D pour la prévention des fractures et des chutes et le fonctionnement optimal des membres inférieurs (c’est-à-dire 75 à 100 nmol/L). Après avoir fait un tour d’horizon de la littérature, le D^r Christopher Kovacs, professeur titulaire de médecine, Memorial University, St. John’s, Terre-Neuve-et-Labrador, a conclu que les besoins maternels en vitamine D ne changeaient pas durant la grossesse ou l’allaitement, mais qu’un taux maternel de 25(OH)D >50 nmol/L devrait faire en sorte que le taux fœtal soit suffisant.

Cela dit, si bénéfique que soit la vitamine D pour la santé humaine, il semble qu’elle n’atténue pas les conséquences défavorables des suppléments de calcium sur le risque d’infarctus du myocarde (IM). Lorsqu’ils ont de nouveau analysé les données de l’étude Women’s Health Initiative, le D^r Ian Reid, University of Auckland, Nouvelle-Zélande, et ses collaborateurs ont calculé que chez des femmes non obèses, la prise d’un supplément de calcium (1 g) et de vitamine D (400 UI) augmentait de 28 % le risque d’intervention de revascularisation et de 24 % le risque de survenue de l’un des événements du paramètre mixte (tous les IM, décès d’origine coronarienne et intervention de revascularisation); le risque n’augmentait pas chez les femmes obèses, cependant. Chez les femmes qui ne prenaient pas déjà leur propre supplément de calcium au départ, le risque de survenue d’un AVC ou d’un IM (paramètre mixte) augmentait de 16 % (par contre, si elles prenaient leur propre supplément de calcium, l’ajout d’un supplément de calcium et de vitamine D n’avait aucun effet délétère). Le risque de maladie CV ne changeait pas, que le calcium ait été pris seul ou en association avec de la vitamine D. Les chercheurs ont donc conclu que le rôle des suppléments de calcium, avec ou sans vitamine D, dans la prévention et le traitement de l’OP devait être réévalué.

Résumé

Grâce à de nouvelles connaissances sur le maintien de la santé osseuse et musculaire, nous pouvons maintenant réduire le risque de fracture chez les sujets les plus vulnérables, c’est-à-dire les personnes âgées. Il est bien sûr primordial de faire en sorte que les taux de vitamine D soient suffisants, mais la prévention des fractures et, en définitive, la santé osseuse reposent aussi sur le ralentissement du renouvellement osseux trop rapide à l’aide de bisphosphonates. Dans l’OP sévère ou en cas de non-réponse aux bisphosphonates, les anabolisants osseux comme le tériparatide sont utiles du fait qu’ils contribuent à l’ostéoformation. La prévention des fractures et le maintien de l’autonomie chez les personnes âgées étant au nombre de nos objectifs, il est rassurant de savoir que nous avons un certain nombre d’options pour mieux traiter l’OP.

D’après des communications scientifiques présentées au congrès de l’ASBMR et choisies par un comité d’examen sous la direction du D^r Kendler, conformément aux principes de l’accréditation. Les D^rs Kendler et Josse ont révisé et approuvé le texte et les diapositives connexes à des fins éducatives.

Chaque médecin doit demander des crédits seulement pour le nombre d’heures où il/elle a participé à l’activité de formation.