Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

58e Assemblée annuelle de l’American Association for the Study of Liver Diseases

Boston, Massachusetts / 2-6 novembre 2007

Jusqu’à 5 % des adultes et la quasi-totalité des enfants ne réussissent pas à éliminer le virus de l’hépatite B (VHB). L’infection devient alors chronique, comme en témoignent la présence continue de l’antigène de surface du VHB (AgHBs), un taux sérique élevé d’ADN du VHB et la présence de l’antigène e de l’hépatite B (AgHBe). Chez l’adulte, l’infection s’accompagne souvent aux premiers stades d’une activité marquée de la maladie et d’une élévation du taux d’alanine aminotransférase (ALT).

Bien que le taux moyen d’ADN du VHB soit plus faible en l’absence de l’AgHBe (patients AgHBe-négatifs), la rémission spontanée est peu fréquente chez ces patients, et il semble que le pronostic à long terme soit alors plus sombre qu’en présence de l’AgHBe (patients AgHBe-positifs).

L’objectif du traitement de l’hépatite B est donc d’éliminer toute trace d’ADN du VHB dans le sérum ou à tout le moins, de maintenir le taux le plus bas possible. Il devrait en résulter une amélioration histologique du foie, la normalisation du taux d’ALT et, en définitive, la prévention de la progression de la maladie vers la cirrhose ou le carcinome hépatocellulaire, fait valoir le Dr Douglas Dieterich, professeur titulaire de médecine et d’hépatologie, Mount Sinai Medical Center, New York. Chez les patients AgHBe-positifs avant le début du traitement, le traitement doit aussi viser à induire la disparition de l’AgHBe et l’apparition d’anticorps anti-HBe.

«Pour de nombreux patients atteints d’une hépatite B, le plus grand défi est le traitement à vie», affirme le Dr Stefan Zeuzem, professeur titulaire de médecine et chef du département de médecine, Université Johann Wolfgang Goethe, Francfort, Allemagne. «Nous aimerions pouvoir guérir les patients, mais les médicaments à notre disposition nous en donnent l’occasion dans très peu de cas. En Europe et dans les pays occidentaux, on observe un nombre grandissant de patients AgHBe-négatifs. Chez ces patients, la réplication virale demeure assez forte et l’infection progresse; il y a en fait très peu d’options de traitement de durée limitée que l’on puisse offrir à ces patients. Ils doivent être traités pendant des années.»

Résultats de l’essai GLOBE

Le Dr Dieterich a discuté des résultats de l’essai GLOBE, vaste essai multicentrique international dans lequel on comparait la telbivudine (TVD) et la lamivudine (LVD) chez 1367 patients souffrant d’une hépatite B chronique. Les critères d’inclusion étaient un taux sérique d’ADN du VHB >106 copies/mL de même qu’un taux d’ALT ³1,3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et <10 fois la LSN s’accompagnant de signes évidents de maladie hépatique à la biopsie.

Selon les résultats définitifs de l’essai de deux ans présentés par le Dr Dieterich, la TVD s’est révélée plus efficace que la LVD selon tous les paramètres évalués (Tableau 1). Chez les 458 patients AgHBe-positifs, la baisse moyenne du taux d’ADN du VHB par rapport au taux initial était de 5,7 log10 dans le groupe TVD vs 4,4 log10 dans le groupe LVD. L’ADN du VHB mesuré par PCR était indécelable chez 56 % des sujets AgHBe-positifs du groupe TVD vs 39 % de ceux du groupe LVD. Le taux d’ALT s’est normalisé chez 70 % et 62 % des patients, respectivement. Parmi les patients qui étaient AgHBe-positifs au départ, l’AgHBe a disparu chez 35 % des sujets du groupe TVD vs 29 % des sujets du groupe LVD; la séroconversion a eu lieu chez 30 % et 25 % des patients, respectivement.

Tableau 1. Essai GLOBE : efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe-positifs (intention de traiter)

Les différences entre les deux agents étaient comparables chez les patients AgHBe-négatifs, mais les résultats étaient meilleurs dans les deux groupes.

Les réponses observées dans la cohorte de GLOBE ont permis au Dr Yves Benhamou, Services d’hépato-gastroentérologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France, et à ses collègues de cerner, pendant le traitement, des facteurs prédictifs jadis indiscernables de la progression de la maladie hépatique.

Après 52 semaines, chez les patients dont l’infection avait progressé malgré l’un ou l’autre traitement, ils ont noté une augmentation de une unité dans le score de fibrose Ishak ou une augmentation de deux unités dans le score de nécro-inflammation Knodell sans diminution du score de fibrose Ishak. Les deux scores histologiques initiaux ont été les seuls facteurs prédictifs importants de la progression de la maladie (p<0,0001 dans les deux cas), un score plus faible ayant été davantage annonciateur d’une progression qu’un score élevé, possiblement parce que les patients dont les deux scores étaient élevés ont mieux répondu au traitement, avancent les chercheurs.

«Le seul facteur prédictif important de la progression pendant le traitement était la non-obtention d’une baisse du taux d’ADN du VHB >5 log10 copies/mL après 24 semaines (p=0,008); la probabilité de progression augmentait alors de 57 %», ajoutent-ils.

Regard sur les résultats d’autres essais

Le Dr Zeuzem a également fait référence aux données des essais d’homologation sur l’entécavir (ETV-022 et ETV-027). Si l’on en juge par la charge virale (CV) indécelable, les résultats de ces essais semblent plus favorables que ceux de la TVD dans l’essai GLOBE, mais aucune étude comparative directe n’a été réalisée. De plus, contrairement aux données de l’essai GLOBE, celles des essais d’homologation sur l’entécavir n’ont pas été analysées en intention de traiter.

Cette différence pourrait vouloir dire que les taux de résistance ont été sous-estimés dans les essais sur l’entécavir, fait remarquer le Dr Thomas Berg, directeur de la division d’hépatologie et de gastro-entérologie, Hôpital Charité, Berlin, Allemagne. La résistance a été évaluée à 1 %, alors que la résistance à la TVD chez les patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs de l’essai GLOBE a été évaluée à 21,6 % et à 8,6 %, respectivement. Cependant, explique le Dr Berg, «dans les premiers essais, on mettait fin au traitement en l’absence de réponse virologique, et c’est précisément dans ce groupe de patients que l’apparition d’une résistance est la plus probable». Malgré tout, la résistance à l’entécavir était assez faible.

Surveillance étroite nécessaire

Pour ce qui est du moment optimal pour amorcer le traitement, le consensus est d’envisager le traitement chez les patients AgHBe-positifs lorsque le taux d’ADN du VHB est d’au moins 20 000 UI/mL, que le taux d’ALT est élevé ou que la biopsie du foie montre des signes d’hépatite. Chez les patients AgHBe-négatifs, en revanche, le traitement pourrait être envisagé en présence d’un taux sérique d’ADN du VHB plus faible. Les conférenciers s’accordent aussi à dire, et c’est là un point important, qu’il est vital de surveiller la réponse au traitement très peu de temps après la mise en route afin de s’assurer que le patient répond bel et bien au traitement et que la CV est supprimée.

Les antiviraux actuellement homologués pour le traitement initial de l’hépatite B chronique sont l’adéfovir, l’entécavir, l’interféron, la LVD et l’interféron alfa-2a péguylé (PEG-IFN alfa-2a). Certes, nous avons besoin de nouveaux médicaments plus performants pour améliorer le traitement de l’hépatite, mais on a accordé autant d’importance à la surveillance étroite et aux nouvelles stratégies de traitement lors du congrès. Comme le souligne le Dr Zeuzem, il est primordial de ne pas laisser la CV s’emballer. Par exemple, en cas de rebond chez un patient sous LVD, «si vous attendez que le taux d’ADN du VHB dépasse 8 logs avant d’administrer de l’adéfovir, vous sauverez seulement 50 % de vos patients, prévient-il. Cependant, si vous ajoutez de l’adéfovir [avant que la CV n’excède 6 logs], vous pouvez en fait sauver tous vos patients.»

Le Dr Zeuzem surveille ses patients tous les trois à six mois, selon le cas, mais ce n’est pas suffisant pour repérer un rebond viral à temps et sauver le patient. «La suppression soutenue de la CV – et c’est là un point clé, parce que nous pouvons renverser la vapeur – pourrait réduire le risque à long terme de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire», enchaîne le Dr Dieterich.

Ainsi, plutôt que d’attendre l’apparition de symptômes évidents, ce qui indique la nécessité d’un changement de traitement, ou d’attendre trop longtemps avant de mesurer l’ADN du VHB, le Dr Zeuzem recommande que la CV soit surveillée d’assez près pour que le traitement soit réévalué dès le premier signe d’élévation. Il incite aussi les médecins à souligner l’importance de l’observance du traitement à leurs patients.

Charge virale indécelable

Le message clé à retenir – résultat qui se dégage de l’essai GLOBE, entre autres – est l’importance d’une CV indécelable après 24 semaines. «Si la CV était indécelable après 24 semaines, elle l’était toujours après deux ans», confirme le Dr Dieterich (Figure 1). Cela est vrai sans égard au statut de l’antigène e ou au génotype, ajoute-t-il. Chez les patients AgHBe-positifs, «une [faible] CV après 24 semaines était le facteur prédictif le plus robuste d’une séroconversion de l’antigène e». Il semble donc qu’une CV indécelable à 24 semaines chez les patients sous TDV soit annonciatrice d’une très faible résistance après deux ans.

Figure 1. Essai GLOBE :
ce après 24 semaines

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Inversement, une CV décelable laissait présager un résultat moins encourageant. Lors de l’essai marquant REVEAL qui a commencé en 1991 et dont l’effectif se composait de 90 000 Taïwanais, le taux sérique d’ADN du VHB était étroitement corrélé avec le score de nécro-inflammation histologique (0,78), note le Dr Dieterich. Le taux initial élevé d’ADN du VHB était associé à une progression vers la cirrhose, le risque relatif passant de 1,0 en présence d’une CV <300 copies/mL à 2,2 en présence d’une CV de 104 à 105 copies/mL et à 8,6 en présence d’une CV de ³1011 copies/mL (p<0,001), précise le Dr Dieterich. Les résultats étaient encore pires pour ce qui est de la progression vers le carcinome hépatocellulaire, le risque relatif étant de 2,4 en présence d’une CV de 104 copies/mL. En termes plus généraux, «toute CV supérieure à 300 copies/mL se traduit par une augmentation significative du risque relatif de mortalité», affirme-t-il. L’impact est très visible dans les courbes de survie, celles-ci étant «notablement différentes» après 14 ans de suivi lorsque la CV varie entre 104 et 106 copies/mL.

L’objectif étant d’atteindre une CV indécelable dans un délai de 24 semaines, le Dr Zeuzem conseille fortement aux cliniciens de «vérifier la possibilité d’une non-réponse primaire après 12 semaines de traitement. Si vous observez une baisse de la CV de plus de un log, ne changez rien au traitement. Dans le cas contraire, vérifiez l’observance du traitement et prenez les mesures qui s’imposent.»

Si l’ADN viral demeure décelable après 24 semaines, il importe de changer de stratégie sans délai, souligne-t-il. Bien qu’un simple changement de médicament puisse être un moyen efficace de sauver le patient, le Dr Zeuzem a constaté que l’ajout d’un médicament sans réactivité croisée était la meilleure option. «Si vous passez à l’adéfovir en monothérapie chez les patients qui deviennent résistants à la LVD, le risque d’émergence d’une résistance est extrêmement élevé, rapporte-t-il. Même les médicaments qui affichent une barrière génétique élevée induisent une résistance rapidement, et seul le traitement d’association continu à base d’adéfovir et de LVD permet de maintenir une CV faible et d’éviter le rebond viral.»

L’inconvénient d’un traitement d’association est le coût, reconnaît le Dr Zeuzem. Par contre, chez les patients dont la réponse au médicament est inadéquate après 24 semaines, cet inconvénient est sans importance comparativement à «la probabilité moindre de séroconversion ou de négativité à la PCR [et] à la probabilité très élevée d’émergence d’une souche résistante».

Hépatite C : Nouvelles stratégies à base d’interféron

Les effets indésirables de l’interféron alfa-2a péguylé (PEG-IFN)/ribavirine (RBV), actuellement la norme dans le traitement de l’hépatite C, minent la qualité de vie des patients, et c’est l’un des principaux inconvénients de ce traitement, faisait valoir le Dr Stephen Pianko, Monash Medical Centre, Victoria, Australie, dans une communication par affiche. En général, les effets indésirables s’aggravent le lendemain ou le surlendemain de l’administration.

Le Dr Pianko, le Dr Zeuzem et d’autres chercheurs ont réalisé une étude de phase IIb chez des patients jamais exposés à un IFN. Un nouvel agent, l’albinterféron alfa-2b (alb-IFN)/RBV, a été comparé avec le PEG-IFN/RBV (groupe témoin). Plus de 400 patients (N=458) provenant de 82 centres répartis dans huit pays ont pris part à l’étude.

L’alb-IFN est la fusion génétique de l’IFN alfa-2b et de l’albumine sérique humaine. Cette dernière, qui est une molécule très durable, confère une longue demi-vie au produit. Il devient donc possible d’administrer le médicament aux deux semaines, voire aux quatre semaines, plutôt qu’une fois par semaine comme c’est le cas du PEG-IFN.

Lors de l’étude, les patients sous alb-IFN/RBV recevaient une dose de 1200 µg soit aux deux semaines (q2sem), soit aux quatre semaines (q4sem), soit une dose de 900 µg q2sem. Le PEG-IFN/RBV était administré une fois par semaine. Le paramètre principal était la réponse virologique durable (RVD) au moment du suivi, après 24 semaines de traitement. Sur le plan de la RVD, les auteurs n’ont observé aucune différence notable entre le PEG-IFN/RBV et les trois groupes alb-IFN/RBV (p=0,64). Environ 58 % des patients des groupes PEG-IFN/RBV et alb-IFN/RBV à 900 µg q2sem ont bénéficié d’une RVD.

L’un des deux paramètres secondaires était la qualité de vie liée à la santé. Dans cette catégorie, les patients du groupe alb-IFN/RBV sont ceux qui ont obtenu les meilleurs résultats, souligne le Dr Pianko. «Fait plus important, ajoute-t-il, la qualité de vie liée à la santé était corrélée avec le score de santé mentale.»

Des trois groupes alb-IFN/RBV, le groupe 900 µg q2sem a obtenu d’excellents résultats, surtout sur le plan de la santé mentale. La santé mentale était évaluée au moyen du questionnaire SF-36 (version 2), questionnaire générique sur la santé, et de l’échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Après 12 et 24 semaines, le groupe alb-IFN/RBV à 900 µg q2sem a obtenu de meilleurs résultats que le groupe PEG-IFN/RBV dans la totalité des 10 rubriques du SF-36. Dans le groupe alb-IFN/RBV 900 µg q2sem, comparativement au groupe PEG-IFN/RBV, on a aussi observé une diminution nettement moins marquée du fonctionnement social et de la vitalité; les deux autres groupes alb-IFN/RBV ont aussi obtenu de meilleurs résultats que le groupe PEG-IFN/RBV. Ainsi, dans les groupes alb-IFN/RBV à 900 µg q2sem et à 1200 µg q4sem, la baisse moyenne était de <4 points sur le SF-36, vs plus de 10 points dans le groupe PEG-IFN/RBV. Sur le plan des douleurs physiques, les trois groupes alb-IFN/RBV ont obtenu des résultats nettement meilleurs que le groupe PEG-IFN/RBV.

Tous ces facteurs se sont traduits par un nombre moindre d’absences du travail dans les trois groupes alb-IFN/RBV et nettement moins élevé dans le groupe 900 µg q2sem. Au fil de l’étude, le nombre moyen de jours d’absence du travail chez les patients rémunérés était de 12,6 dans le groupe PEG-IFN/RBV, de 9,7 dans le groupe 1200 µg q2sem, de 6,7 dans le groupe 1200 µg q4sem et de 4,0 dans le groupe 900 µg q2sem. Ainsi, l’administration q2sem de l’alb-IFN/RBV a semblé associée à une meilleure qualité de vie que le PEG-IFN/RBV de même qu’à un meilleur calendrier d’administration sans que l’efficacité soit compromise, de conclure le Dr Pianko.

Sur le plan hématologique, les avantages étaient plus nombreux dans les groupes alb-IFN/RBV. «Le nombre absolu de neutrophiles (NAN) était à peu près égal chez les témoins sous traitement actif et le groupe alb-IFN/RBV q2sem, souligne le Dr Zeuzem. Par contre, toujours sur le plan du NAN, l’avantage était très marqué dans le groupe alb-IFN/RBV à 1200 µg q4sem, le nombre de cas de neutropénie de classe 3 ayant été deux fois moins élevé que dans les autres groupes.»

Le taux d’abandons était le plus élevé dans le groupe 1200 µg q2sem, poursuit-il. Les résultats auraient pu être meilleurs si le protocole avait prévu la possibilité de réduire la dose chez les patients du groupe 1200 µg ne pouvant pas tolérer le traitement. Néanmoins, 80 % de tous les patients sous alb-IFN/RBV ont adhéré au traitement plus de 80 % du temps.

Après que les données d’innocuité ont été évaluées, deux autres cohortes de sujets qui n’avaient pas répondu à des schémas antérieurs d’alb-IFN/RBV ont reçu des doses plus fortes d’alb-IFN/RBV, à savoir 1500 µg q2sem et 1800 µg q2sem. Les patients ont bien toléré les deux doses, et 50 % des 12 porteurs du virus de génotype 1 dont la réponse au schéma préalable avait été nulle ont obtenu une réponse virologique précoce après 12 semaines. «L’alb-IFN a été bien toléré à forte dose et a permis de guérir un groupe restreint de patients préalablement considérés comme des non-répondeurs», affirme le Dr David R. Nelson, professeur agrégé de médecine, directeur d’hépatologie et des transplantations hépatiques, University of Florida, Gainesville. «Ces données sont très semblables à celles d’autres essais réalisés chez des non-répondeurs qui avaient montré que la CV pouvait être supprimée sous l’effet de doses plus fortes d’IFN; par contre, des taux élevés de rechute entraînent des taux relativement faibles de RVD. Les doses de 1500 µg et de 1800 µg ont permis de convertir les réponses nulles en réponses partielles, ce qui pourrait avoir d’importantes retombées sur le schème de référence du traitement par les petites molécules.»

À l’heure actuelle, les schémas de 900 µg et de 1200 µg q2sem font l’objet d’essais de phase III. Selon le Dr Zeuzem, «la posologie q4sem doit être évaluée plus à fond, non seulement chez les porteurs du génotype 1 mais aussi chez les porteurs d’autres génotypes, et peut-être dans le traitement de l’hépatite B».

Questions et réponses

Les questions et réponses qui suivent sont tirées d’entretiens avec le Dr Douglas Dieterich, professeur titulaire de médecine et d’hépatologie, Mount Sinai Medical Center, New York, et le Dr Stefan Zeuzem, professeur titulaire de médecine, Université Johann Wolfgang Goethe, Francfort, Allemagne.

Q : Quels sont, à votre avis, les résultats les plus importants de l’essai GLOBE?

Dr Dieterich : L’essai GLOBE a montré que si la CV est indécelable après 24 semaines, elle l’est toujours après deux ans. Ce résultat était vrai sans égard au statut de l’antigène e ou au génotype. Chez les patients AgHBe-positifs, une faible CV après 24 semaines était aussi le facteur prédictif le plus robuste d’une séroconversion de l’antigène e.

Q : Quelles sont, à votre avis, les retombées cliniques de l’essai GLOBE pour le médecin?

Dr Zeuzem : Je pense que le médecin doit s’assurer de vérifier la possibilité d’une non-réponse primaire après 12 semaines de traitement. Si la CV a baissé de plus de un log, il ne doit rien changer au traitement. Dans le cas contraire, il doit vérifier l’observance du traitement et prendre les mesures qui s’imposent.

Q : En quoi la prise en charge de l’hépatite B chronique a-t-elle changé au cours des dernières années?

Dr Zeuzem : Auparavant, nous attendions généralement que la résistance au traitement soit évidente et que la CV soit en hausse avant de modifier le traitement. La tendance actuelle est d’évaluer le degré de suppression de la virémie sans tarder et, si la suppression n’est pas maximale, il est prévisible que le virus deviendra résistant. Il est donc hors de question d’attendre l’apparition d’une résistance. Bref, on prend maintenant des décisions à intervalles prédéterminés et on optimise le traitement plutôt que d’attendre l’échec.

Nota : Au moment où le présent article a été mis sous presse, l’albinterféron alfa-2b n’était pas commercialisé au Canada.