Comptes rendus

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Importance d’une maîtrise globale du diabète de type 2

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 46e Assemblée annuelle de l’EASD (European Association for the Study of Diabetes)

Stockholm, Suède / 20-24 septembre 2010

Un contrôle glycémique global passe par la concertation d’efforts visant à aplanir les fluctuations circadiennes de la glycémie. Des patients ayant un même taux d’HbA<sub>1c</sub> ou une même glycémie à un moment donné peuvent avoir des profils glycémiques fort différents sur une période de 24 heures, fait remarquer le Dr Antonio Ceriello, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelone, Espagne. Les pics et nadirs glycémiques ne sont pas sans conséquence, pour le patient comme pour le médecin.

«Les fluctuations de la glycémie entre pics et nadirs peuvent contribuer aux symptômes, générer des complications et nuire à la qualité de vie, affirme le Dr Ceriello. Les pics de la glycémie postprandiale (GPP) exposent le patient à un risque de lésions microvasculaires et macrovasculaires, et ils peuvent expliquer en partie la fatigue, le prurit, la soif et d’autres symptômes qui nuisent à la qualité de vie du patient diabétique. Les creux ou nadirs glycémiques peuvent quant à eux entraîner des symptômes d’hypoglycémie, tels la sudation, les étourdissements et les tremblements.» Le patient peut alors avoir comme mécanisme de défense de grignoter pour éviter l’hypoglycémie, mais il risque alors de prendre du poids sans pour autant soulager ses symptômes.

La trilogie glycémique dans la mire

De plus en plus, le contrôle glycémique global repose sur trois piliers : la glycémie à jeun (GJ), la GPP et le taux d’HbA<sub>1c</sub>, souligne le Dr Ceriello. Il est même devenu courant de parler de la «trilogie des 7», les trois cibles du traitement étant un taux d’HbA1c <7 %, une GPP <7 mmol/L et une GJ <7 mmol/L. «Dans le cas de la GPP et de la GJ, l’atteinte des taux cibles contribue étroitement à l’optimisation du contrôle glycémique, poursuit le Dr Ceriello. Si le contrôle de la GJ est nécessaire à l’atteinte d’un taux d’HbA<sub>1c</sub> <7 %, mais généralement insuffisant, le contrôle de la GPP, lui, est essentiel. Dans les guides de pratique actuels, on recommande d’atteindre à la fois la GPP cible et la GJ cible.»

Raison d’être de l’inhibition de la DPP-4

Vu l’importance que l’on accorde maintenant au contrôle glycémique global, le recours aux inhibiteurs de la DPP-4 tombe pile dans la prise en charge clinique du diabète de type 2 (DT2), estime le Dr Jens Juul Holst, Université de Copenhague, Danemark. Ces agents permettent en effet d’obtenir des diminutions cliniquement importantes de la GJ et de la GPP, et ils ont fait la preuve de leur efficacité durable, comme l’ont démontré des données à 2 ans.

L’importance grandissante que l’on accorde au taux d’HbA<sub>1c</sub> comme critère de jugement de la maîtrise du diabète est propice à l’utilisation d’un inhibiteur de la DPP-4 en complément d’autres antidiabétiques. Il a en effet été démontré que l’association d’un inhibiteur de la DPP-4 et de la metformine pouvait maintenir le taux d’HbA<sub>1c</sub> sous la barre des 7 % pendant une durée pouvant atteindre 2 ans, enchaîne le Dr Holst.

De même, l’utilisation d’un antidiabétique ciblant les incrétines, comme un inhibiteur de la DPP-4, permet de corriger les pics délétères de la GPP. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la DPP-4 et de la metformine augmente les taux postprandiaux de GLP-1, et ces derniers se maintiennent pendant au moins 4 heures, note le Dr Holst.

L’effet du GLP-1 sur la santé et la fonction cardiovasculaires (CV) se concrétise d’au moins quatre façons, affirme le Dr Holst. D’abord, il améliore la fonction myocardique en présence d’une insuffisance cardiaque d’origine non ischémique. Ensuite, il prolonge la survie du myocarde en présence d’une maladie cardiaque ischémique. En troisième lieu, il corrige la dysfonction endothéliale associée au DT2 et, enfin, il abaisse les taux de marqueurs associés au risque CV dans le DT2.

«Les inhibiteurs de la DPP-4 donnent lieu à des diminutions cliniquement importantes de la glycémie et se caractérisent par une efficacité soutenue à long terme, précise le Dr Holst. Ces agents exercent des effets additifs prévisibles quand ils sont associés à d’autres agents, surtout la metformine. De plus, ils n’influent pas sur le poids et ont un profil d’effets indésirables semblable à celui d’un placebo.»

Constance des résultats cliniques

Le rôle du GLP-1 dans la régulation de la libération d’insuline et dans le contrôle glycémique a donné le coup d’envoi à l’élaboration de plusieurs stratégies visant à stimuler l’activité de cette hormone. Les mimétiques des incrétines simulent quelques-unes des activités des incrétines endogènes, notamment la stimulation glucodépendante de la sécrétion d’insuline. Certains membres de cette classe, fruit de manipulations biotechnologiques, se caractérisent par une résistance à la dégradation par la DPP-4.

Comme on l’a souligné au congrès, les données sur les deux derniers venus de la classe des mimétiques des incrétines ont apporté un soutien supplémentaire à la théorie voulant qu’il soit approprié de cibler le GLP-1 dans le traitement du DT2. Une étude multinationale regroupant 361 patients atteints d’un DT2 a montré que le lixisénatide administré en monothérapie une fois par jour avait amélioré significativement le contrôle glycémique tout en exerçant un effet postprandial significatif et en réduisant globalement le poids corporel. Plusieurs études ont associé le liraglutide à un meilleur contrôle glycémique comparativement à certains antidiabétiques établis, à une perte de poids chez une proportion substantielle de patients, de même qu’à un effet favorable sur l’hypertension indépendamment de la perte de poids.

L’expérience clinique avec la saxagliptine concorde avec l’évolution de stratégies cliniques multidimensionnelles dans la prise en charge du DT2, fait remarquer le Dr Stephan Jacob, Université de Tübingen, Allemagne. De multiples études ont montré que son utilisation en complément d’autres antidiabétiques donnait lieu à une efficacité additive. «Lorsqu’on l’ajoute à la metformine, à une sulfonylurée ou à une thiazolidinedione, la saxagliptine procure un contrôle glycémique global du fait qu’elle permet une diminution constante à la fois cliniquement importante et significative du taux d’HbA<sub>1c</sub>, de la GPP et de la GJ», dit-il.

Cet agent est associé à de faibles taux d’épisodes d’hypoglycémie, ce qui est compatible avec la théorie voulant qu’une glycémie toujours équilibrée et, partant, l’absence de pics et de nadirs glycémiques améliorent la maîtrise globale du diabète. Les données cumulatives montrent qu’il s’apparente à un placebo quant au risque d’hypoglycémie. Le gain de poids, qui préoccupe la grande majorité des patients atteints d’un DT2, est comparable à ce qu’on observe sous placebo.

La nature chronique du diabète rend impératives l’innocuité et l’efficacité à long terme des antidiabétiques. Des études sur la saxagliptine administrée en complément de la metformine ont fait état de réductions constantes du taux d’HbA<sub>1c</sub> et du maintien de ces résultats pendant un suivi de plus de 2 ans.

De l’avis du Dr Jacob, l’inhibiteur de la DPP-4 est idéal en complément de la metformine. Lors d’un essai clinique avec randomisation, 858 patients atteints d’un DT2 ont reçu l’inhibiteur de la DPP-4 ou une sulfonylurée en complément d’un traitement déjà en cours par la metformine (Int J Clin Pract 2010; publié en ligne avant impression). Le suivi s’est poursuivi pendant 52 semaines après la mise en route du traitement d’appoint.

La maîtrise du diabète était comparable dans les deux groupes de l’essai. Cependant, l’incidence des épisodes d’hypoglycémie s’élevait à 3 % dans le groupe inhibiteur de la DPP-4 vs 36 % dans le groupe sulfonylurée. Côté poids, on a relevé une diminution globale par rapport au poids initial dans le premier groupe, contre un gain pondéral net dans le groupe sulfonylurée. «La saxagliptine a été bien tolérée pendant 24 semaines lors de tous les essais cliniques et pendant une période pouvant atteindre 102 semaines lorsqu’elle était ajoutée à la metformine, ajoute le Dr Jacob. [Elle] n’a pas été associée à des variations des taux lipidiques, de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque. Aucun problème d’innocuité n’a été signalé quant à ses effets sur le pancréas, le foie, la peau ou les reins. Les taux d’infections et d’effets indésirables connexes étaient comparables à ceux du groupe placebo.»

Les données présentées au congrès viennent compléter les données existantes sur l’innocuité et l’efficacité de la saxagliptine dans le DT2. Dans le cadre d’une analyse groupée de plusieurs essais cliniques avec randomisation et placebo qui réunissait au total plus de 1200 patients, des chercheurs se sont penchés sur deux aspects clés de la prise en charge clinique, soit le lien entre le taux initial d’HbA<sub>1c</sub> et son évolution en réponse au traitement, et la proportion de patients ayant atteint le taux cible d’HbA<sub>1c</sub> (<7 %) sans épisodes d’hypoglycémie.

L’analyse a révélé qu’un traitement d’appoint par la saxagliptine, par comparaison à un placebo, autorisait une réduction plus marquée du taux d’HbA<sub>1c</sub>, peu importe le taux initial d’HbA<sub>1c</sub>, rapporte le Dr Pierre Maheux, Zaventem, Belgique. La différence par rapport au placebo variait entre -0,42 % pour les patients ayant un taux initial d’HbA<sub>1c</sub> <7,5 % et -1,00 % pour les patients ayant un taux initial compris entre 8,5 et <9,0 %.

L’analyse a aussi montré que le pourcentage de patients à avoir atteint le taux cible d’HbA<sub>1c</sub> (<7 %) sans épisodes d’hypoglycémie était plus élevé dans le groupe saxagliptine en traitement d’appoint que dans le groupe placebo, peu importe le taux initial d’HbA<sub>1c</sub>.

Résumé

Les inhibiteurs de la DPP-4 aident les patients atteints d’un DT2 à parvenir à un contrôle glycémique global du fait qu’ils corrigent plusieurs paramètres glycémiques à la fois, notamment la trilogie clinique glycémie à jeun, glycémie postprandiale et taux d’HbA<sub>1c</sub>. Des études sur l’inhibition de la DPP-4 ont objectivé des effets durables sur une période de 2 ans ou plus. En tant que complément de la metformine, la saxagliptine a permis aux patients d’atteindre le taux cible d’HbA<sub>1c</sub>, peu importe leur taux initial. En outre, cette efficacité à large spectre n’a pas été obtenue au prix d’un gain pondéral, et elle s’accompagnait d’un risque moindre d’hypoglycémie.

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