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Inhibition du VEGF dans le cancer colorectal : le schème de référence en pleine métamorphose

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

ABSTRACTS IN PERSPECTIVE - 48e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Chicago, Illinois / 1er-5 juin 2012

Commentaire éditorial :

Professeur Dirk Arnold, MD
Directeur, Centre d’oncologie Hubertus Wald
Centre universitaire d’oncologie de Hamburg
Hôpital universitaire Eppendorf
Hambourg, Allemagne

Hagen Kennecke, MD, MHA, FRCPC
Médicin oncologue et chercheur clinicien
British Columbia Cancer Agency
Professeur agrégé
University of British Columbia
Vancouver (Colombie-Britannique)

Les thérapies moléculaires ciblées nous permettent de prolonger la survie des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) non résécable. Fondamentalement différents des chimiothérapies cytotoxiques auxquelles ils sont souvent associés dans le traitement de cette maladie terminale, les anticorps monoclonaux (AcM) et les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) ciblent sélectivement les voies de la croissance tumorale, tels les signaux angiogéniques que génèrent les tumeurs pour assurer leur irrigation sanguine. Pour l’instant, il semble très peu probable que le CCRm devienne un jour une maladie chronique à vie, non progressive, mais de nouvelles données nous incitent à poursuivre notre quête de cet idéal. 

Les données présentées au congrès 2012 de l’ASCO montrent que les agents ciblés peuvent prolonger la maîtrise du CCRm. Les principales cibles de ces agents – le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) – semblent toutes deux jouer un rôle clé dans la prolifération des cellules tumorales. Le bénéfice associé à ces traitements est déjà bien établi dans le CCRm, de sorte que les nouvelles données viennent élargir l’éventail des indications et confirmer à la fois le gain de survie à plusieurs étapes du traitement et le maintien d’une excellente qualité de vie. Des données à l’appui de nouveaux agents et de stratégies plus ambitieuses, telle l’association d’un AcM et d’un ITK, ont aussi été présentées cette année.

Réutilisation d’un anti-VEGF dans un schéma de deuxième intention

Parmi les études ayant des retombées sur la pratique clinique, l’étude de phase III multinationale TML 18147 a révélé que le bevacizumab, AcM anti-VEGF humanisé recombinant, était bénéfique lorsqu’on l’utilisait en deuxième intention chez des patients qui l’avaient déjà reçu en première intention. Des études antérieures avaient établi que, dans le CCRm, le bevacizumab était un traitement de référence en première intention de même qu’en deuxième intention, en association avec un protocole de chimiothérapie, chez des patients encore jamais exposés au bevacizumab. Les résultats confirment maintenant que l’inhibition du VEGF demeure une stratégie importante même lorsque la maladie progresse chez un patient recevant du bevacizumab en première intention.

Dans l’essai TML 18147, 820 patients dont le CCRm avait progressé pendant le traitement de première intention associant le bevacizumab et une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan – ou au cours des 3 mois suivants – ont reçu en deuxième intention une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab. Le paramètre principal était la survie globale (SG). Sur le plan de la survie, l’avantage du bevacizumab a donné lieu à un taux de risque (HR) de 0,81 (0,69-0,94; p=0,0062), quelle qu’ait été la chimiothérapie administrée en association. Dans le contexte de ce cancer agressif, un bénéfice absolu d’environ 6 semaines (médiane) est significatif tant sur le plan statistique que sur le plan clinique. 

Les résultats de l’essai TML 18147 étayent l’utilité de la poursuite du traitement antiangiogénique à plusieurs étapes du traitement. Les analyses d’innocuité n’ont mis en évidence aucun nouveau problème d’innocuité lorsque le traitement par le bevacizumab était poursuivi en deuxième intention. Si le taux d’effets indésirables de grade ≥3 était légèrement plus élevé sous bevacizumab (64 % vs 58 %), le taux d’effets indésirables graves était légèrement plus faible (32 % vs 34 %). Aucune de ces différences n’est toutefois statistiquement significative. Le taux d’abandon du traitement s’élevait à 16 % et à 9 % chez les patients qui recevaient leur chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, respectivement.

Inhibition de deux voies

L’essai de phase III multinational DREAM – dont l’objectif était d’évaluer la pertinence de l’ajout de l’erlotinib (ITK inhibiteur intracellulaire de la voie EGFR) au bevacizumab – explorait un concept important, soit la possibilité de prolonger davantage la maîtrise de la maladie en inhibant plusieurs voies de prolifération simultanément. DREAM était une étude dont les 700 sujets étaient tous atteints d’un CCRm non résécable ayant régressé ou s’étant stabilisé en réponse à un traitement d’induction de 12 à 24 semaines par le schéma FOLFOX, XELOX ou FOLFIRI en association avec le bevacizumab. Les patients ont été randomisés de façon à recevoir un traitement d’entretien par le bevacizumab, seul ou avec de l’erlotinib. Le paramètre principal était la survie sans progression (SSP) durant le traitement d’entretien, et on a observé une prolongation significative de la SSP (HR 0,73; IC à 95 %, 0,59-0,91; p=0,005) chez les patients dont le traitement d’entretien comportait à la fois du bevacizumab et de l’erlotinib. Les résultats de l’évaluation de la SG n’ont pas été présentés vu la durée encore trop brève du suivi. 

Les résultats de l’étude montrent qu’il est utile, sur le plan clinique, d’inhiber deux voies pour prolonger la maîtrise de la maladie. La stratégie d’une double inhibition a été raisonnablement bien tolérée lorsqu’elle était utilisée en concomitance avec une chimiothérapie. Dans l’étude DREAM, le taux d’effets indésirables de grade ≥3 n’était pas significativement plus élevé chez les patients qui recevaient l’association bevacizumab + erlotinib que chez les patients recevant le bevacizumab seul, l’un et l’autre schéma s’ajoutant à la chimiothérapie. La double inhibition a été associée à une augmentation relative des diarrhées et des éruptions cutanées, mais ces deux effets étaient plutôt légers. Cela dit, cette étude pèche par l’absence d’un groupe de référence. Les deux groupes de traitement doivent donc être considérés comme expérimentaux et ne nous permettent pas de tirer de conclusion formelle.

On a présenté au congrès 2012 de l’ASCO plusieurs autres études qui objectivent également la possibilité d’un bénéfice associé au traitement d’entretien par un agent ciblé. Lors d’une étude relativement petite, mais avec randomisation, l’association bevacizumab + capécitabine a été comparée à la poursuite du protocole XELOX + bevacizumab après le traitement d’induction (résumé 3565). Sur le plan de la SSP (paramètre principal), la durée de survie était plus longue chez les patients sous bevacizumab et capécitabine (11 vs 8,3 mois; p=0,002). Qui plus est, les effets indésirables de grade ≥3 étaient moins fréquents (34,4 % vs 48.4 %). Sur le plan de la SG, l’avantage n’était pas statistiquement significatif (23,8 vs 20,2 mois; p=0,1), mais la tolérabilité globale du schéma d’entretien bevacizumab + capécitabine semble indiquer que cette stratégie pourrait être utile après le traitement de première intention.

Qu’elle soit utilisée en traitement de première ou de deuxième intention ou en traitement d’entretien, la stratégie qui consiste à inhiber les voies de prolifération pour maîtriser le CCRm est étayée par des études portant sur diverses thérapies ciblées. L’étude de phase III CORRECT, par exemple, portait sur le regorafenib, un ITK multicible qui agit sur diverses voies, notamment VEGF, Kit, Raf et PDGFR (récepteur du facteur de croissance d’origine plaquettaire). Chez tous les patients admis à cette étude (n=760), le cancer avait progressé malgré tous les traitements de référence homologués, y compris le bevacizumab. Les patients ont été randomisés de façon à recevoir, selon un rapport 2:1, cet ITK multicible ou un placebo. Sur le plan de la SG, le paramètre principal, on a observé un gain significatif (HR 0,77; IC à 95 % : 0,64-0,94; p=0,0052). Sur le plan de la SSP, le bénéfice était encore plus marqué (HR 0,49; IC à 95 % : 0,42-0,58; p<0,000001), et n’a pas varié selon la présence ou l’absence de mutations de KRAS. Les effets indésirables les plus fréquents de grade ≥3 étaient la réaction cutanée mains-pieds (17 %), la fatigue (10 %), l’hypertension (7 %), la diarrhée (7 %) et les éruptions cutanées (6 %). Au vu de l’amélioration de la SG chez des patients dont le cancer était réfractaire et qui n’avaient aucune autre option de traitement, le regorafenib pourrait devenir le traitement de référence en pareilles circonstances.

Le VEGF demeure une cible pertinente

De nouvelles analyses de l’essai de phase III VELOUR – dont les résultats ont été divulgués en 2011– étayent aussi l’utilité du traitement ciblé en deuxième intention. Dans cet essai, des patients atteints d’un CCRm qui amorçaient une chimiothérapie FOLFIRI en deuxième intention ont été randomisés de façon à recevoir de l’aflibercept (VEGF-trap), protéine de fusion qui inhibe le VEGF-A, le VEGF-B et PIGF (facteur de croissance placentaire), ou à ne recevoir aucun agent ciblé. Les premiers résultats ont montré que l’aflibercept était associé à un gain de SSP et les nouvelles données émanant d’un suivi plus long objectivent maintenant un gain statistiquement significatif de SG (12,06 vs 13,5 mois : HR 0,82, IC à 95 % : 0,71-0,94; p=0,0032). De plus, on a observé une tendance systématique vers un gain de SG dans une analyse de sous-groupe où l’on comparait 373 patients déjà exposés au bevacizumab et 853 patients jamais exposés à un inhibiteur du VEGF. Une analyse de sous-groupe prévue au protocole de cette étude n’a pas mis en évidence d’interaction avec une exposition antérieure au bevacizumab. Dans une certaine mesure, ces résultats donnent du poids à ceux de l’étude TML 18147, car ils montrent que le VEGF demeure une cible pertinente à mesure que progresse la maladie, même chez les patients déjà exposés à un anti-VEGF. Il importe aussi de souligner que l’incidence d’effets indésirables importants était comparable chez ceux qui avaient déjà été exposés au bevacizumab et ceux qui n’y avaient jamais été exposés.

Ce ne sont pas tous les agents novateurs ciblant le récepteur VEGF qui ont fait la preuve de leur efficacité. Lors d’une étude de phase III dont le paramètre principal était la SG, 750 patients atteints d’un CCRm non résécable déjà traité ont été randomisés de façon à recevoir du cétuximab seul ou l’association cétuximab + brivanib, inhibiteur multikinase agissant sur les voies du VEGF et du FGFR (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes). Le traitement a exercé un effet positif sur la SSP (HR 0,72; IC à 95 % : 0,62-0,84; p<0,0001), mais n’a eu aucun effet significatif sur la SG (HR 0,88; IC à 95 % : 0,74-1,03; p=0,12). Les analyses de sous-groupes, par exemple en fonction de l’âge ou de l’exposition antérieure à un anti-VEGF, n’ont pas non plus fait ressortir de gain de SG dans un sous-groupe particulier.

Résumé

Le profil de tolérabilité relativement favorable de la plupart – mais pas de la totalité – des agents ciblant la voie du récepteur du VEGF étaye la théorie voulant qu’un traitement ciblé au long cours puisse prolonger la survie globale sans compromettre la qualité de vie du patient. Le gain de survie associé à la poursuite du traitement anti-VEGF après la reprise du cancer en est la plus belle preuve. C’est donc dire que la suppression durable des signaux moléculaires de la prolifération des cellules tumorales est associée à un bénéfice fondamental. L’utilité du double traitement ciblé dans le CCRm demeure floue, de sorte que d’autres suivis et essais s’imposent pour que l’on puisse établir à la fois l’efficacité et l’innocuité de cette approche. 


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