Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

La 46e Conférence interscience sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie

San Francisco, Californie / 27-30 septembre 2006

Les données à 96 semaines des essais pivots RESIST (Randomized Evaluation of Strategic Intervention in Multi-drug Resistant Patients with Tipranavir) – qui ont été dévoilées récemment – confirment que, même dans les cas où l’infection à VIH a déjà été traitée massivement, la virémie peut être supprimée indéfiniment si le patient reçoit un schéma efficace. Ces données prouvent que l’objectif du traitement de l’infection à VIH chez un patient ayant déjà été traité lourdement est de ramener la charge virale sous le seuil de 50 copies de l’ARN du VIH/mL. Une fois cet objectif atteint, la probabilité d’une réponse soutenue à un traitement efficace pourrait s’apparenter à celle d’un patient n’ayant jamais été traité.

Maintenir la charge virale sous le seuil de 50 copies/mL

«La plupart des patients qui avaient atteint une charge virale inférieure à 50 copies/mL après 16 semaines ont pu maintenir ce niveau de suppression virologique pendant au moins 96 semaines», rapporte le Dr Charles F. Farthing, chef de la médecine, AIDS Healthcare Foundation, Los Angeles, Californie. Dans l’ensemble, l’administration aléatoire du tipranavir (TPV), inhibiteur de la protéase (IP), dans le cadre des essais RESIST a plus que doublé la probabilité d’une charge virale inférieure à 50 copies de l’ARN du VIH/mL. Il est toutefois important d’administrer en concomitance au moins deux agents dont l’efficacité est prévisible. Comme l’explique le Dr Farthing, la probabilité d’atteindre une virémie <50 copies/mL a de nouveau presque doublé lorsque le TPV potentialisé par le ritonavir (TPV/r) a été associé à un autre médicament actif contre l’infection à VIH résistante. Les données montrent avec éloquence que, pour reprendre le contrôle d’une infection à VIH chez un patient déjà traité, tout comme chez un patient qui n’a jamais été traité d’ailleurs, on doit absolument administrer un traitement d’association efficace.

Les essais RESIST étaient deux essais de phase III randomisés similaires qui regroupaient au total 1483 patients, ce qui en fait l’un des projets de recherche clinique les plus vastes jamais réalisés au sein d’une population déjà traitée. Lors des essais RESIST, des patients ayant déjà été exposés à trois classes d’antirétroviraux et ayant reçu au moins deux schémas à base d’un IP ont reçu après randomisation 500 mg de tipranavir plus 200 mg de ritonavir ou un IP de comparaison, également potentialisé (IPC/r). Les données à 48 semaines – qui ont été publiées récemment (Hicks et al. Lancet 2006;368:466-75) – ont mis en évidence un avantage hautement significatif du TPV/r par rapport à l’IPC/r pour chacun des paramètres clés, y compris la réponse soutenue au traitement (p<0,0001) et l’intervalle précédant l’échec du traitement (p<0,0001). Les données à 96 semaines montrent que ces avantages persistent à ce jour.

«La probabilité d’une réponse à 96 semaines était deux fois plus élevée chez les patients recevant le TPV/r que chez les patients recevant un IPC/r», note le Dr Farthing. Fait tout aussi important, «le TPV/r plus un schéma de fond optimisé s’est révélé significativement meilleur que l’IPC/r plus un schéma de fond optimisé pour ce qui est de retarder l’échec du traitement. En d’autres termes, la réponse au TPV/r s’est maintenue pendant au moins 96 semaines.»

Administration d’autres agents actifs

Lorsque les chercheurs ont analysé les données de RESIST en stratifiant les patients selon que ceux-ci avaient reçu ou non l’enfuvirtide, inhibiteur de l’entrée injectable, ils ont démontré à quel point il était important d’administrer au moins deux agents dont l’efficacité est prévisible. Bien que la réponse au TPV/r ait été meilleure que la réponse à l’IPC/r, que l’enfuvirtide ait été administré ou non, l’administration concomitante du TPV/r et de l’enfuvirtide chez des patients qui n’avaient jamais été exposés à l’enfuvirtide a augmenté de plus de 50 % la proportion de patients atteignant une charge virale <50 copies/mL. D’autres chercheurs ont observé un phénomène similaire lorsqu’ils ont analysé les données des essais de phase III sur l’enfuvirtide en stratifiant les patients selon leur exposition préalable au lopinavir/ritonavir (LPV/r). La même tendance s’est dégagée de l’analyse des données des essais de phase III POWER (Performance of TMC-114/r When Evaluated in Treatment-Experienced Patients With PI Resistance) portant sur le darunavir, nouvel IP, lorsque les patients étaient stratifiés selon leur exposition à l’enfuvirtide. Dans tous les cas, la probabilité d’une avirémie soutenue (<50 copies/mL) augmentait significativement lorsque deux agents actifs commençaient à être administrés simultanément.

«À la lumière de plusieurs études, on peut maintenant affirmer sans l’ombre d’un doute que la puissance et la durabilité des nouveaux agents sont augmentées de façon marquée si le nouvel agent est associé à d’autres antirétroviraux actifs», fait valoir le Dr Farthing. Cela a d’importantes répercussions sur le moment optimal où l’on doit envisager de nouveaux agents, indique-t-il. En particulier, il semble que l’on ne doit pas mettre de côté les nouveaux agents efficaces jusqu’à ce qu’il n’y ait plus d’autres options pour un traitement d’association.

Bien que les essais POWER sur le darunavir aient été menés chez seulement 255 patients, ce qui représente moins du cinquième de l’effectif des essais RESIST, la similitude des résultats obtenus par rapport au groupe IPC/r, avant et après la stratification en fonction de l’enfuvirtide, ajoute du poids à l’importance des associations actives.

Données partielles prometteuses

Fort heureusement, la probabilité d’associer de nouveaux agents pourrait augmenter de manière substantielle à la suite des progrès réalisés dans le développement d’autres nouveaux agents. Les données les plus récentes portent sur le MK-0518, inhibiteur de l’intégrase. Selon les données partielles à 24 semaines d’un essai comparatif avec placebo, à double insu et à doses variables qui a été réalisé chez des patients ayant été exposés à trois classes d’antirétroviraux, ce nouvel agent a autorisé une réduction impressionnante de la charge virale tout en offrant une innocuité acceptable.

«Les résultats à 24 semaines sont très comparables à ceux de 16 semaines présentés plus tôt cette année, ce qui montre que la réduction de la charge virale s’est maintenue», fait remarquer la Dre Beatriz Grinsztejn, unité de recherche clinique sur le VIH/SIDA, Institut de recherche clinique Evandro Chagas, Rio de Janeiro, Brésil. Trois doses ont été étudiées : 200, 400 et 600 mg. Chacune de ces doses a été associée à un schéma de fond optimisé et comparée à ce schéma de fond optimisé administré seul. La proportion de patients devenus avirémiques (<50 copies/mL) variait entre 57 % et 67 % vs 16 % chez ceux qui recevaient uniquement le schéma de fond optimisé.

Comme on l’a vu dans d’autres essais réalisés chez des patients dont l’infection à VIH était avancée, de nombreux effets indésirables, comme la diarrhée, étaient signalés moins souvent chez les patients recevant l’agent à l’étude que chez ceux qui recevaient le placebo, avantage que l’on a attribué à une diminution des complications de l’infection à VIH. Cependant, l’inhibiteur de l’intégrase n’a donné lieu à aucun effet indésirable significativement plus fréquent, ce qui revient à dire que «sa tolérabilité s’apparente à celle d’un placebo», précise la Dre Grinsztejn. Elle rapporte par ailleurs que même si l’innocuité et l’efficacité des trois doses de MK-0518 étaient semblables dans l’ensemble, on s’attend à ce que les essais cliniques futurs portent sur la dose de 400 mg.

Paramètres pharmacocinétiques

Les résultats cliniques des essais sur le MK-0518 sont encourageants parce que cet agent oral pourrait être plus acceptable que l’enfuvirtide, qui s’administre en injection, aux yeux des patients déjà traités lourdement chez qui la virémie doit être ramenée sous le seuil de 50 copies/mL. Il est ressorti d’une étude de pharmacocinétique – dont l’objectif était précisément d’évaluer la dose de 400 mg – que cet agent est compatible avec le TPV/r. Lors de cette étude, l’administration de multiples doses de TPV/r et de MK-0518 à des volontaires en bonne santé n’a mis en évidence aucune variation significative de l’aire sous la courbe, du délai d’obtention de la concentration maximale (tmax) ou de la concentration maximale (Cmax) lorsque les deux agents étaient combinés ou administrés séparément. Les chercheurs ont aussi constaté que l’association était bien tolérée et qu’elle n’entraînait aucun effet indésirable sur les constantes biologiques.

L’absence de variation dans les résultats des tests de la fonction hépatique (TFH) est compatible avec les nouveaux résultats d’une analyse des essais RESIST sur les variations des résultats des TFH, rapporte le Dr Mark Sulkowski, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland. Bien que le TPV/r ait été associé à une incidence plus élevée de variations des résultats des TFH de classe 3 ou 4 que l’IPC/r, des effets hépatiques graves n’ont été signalés que chez <1 % des sujets du groupe TPV/r. Fait encore plus important, la vaste majorité des patients qui ont manifesté des variations de classe 3 ou 4 dans les TFH ont pu poursuivre le traitement. Des 60 patients chez qui les investigateurs avaient décidé de poursuivre le traitement avec ou sans interruption temporaire, 51 (85 %) ont vu leurs variations revenir à une classe £2.

«Bien que l’on ait signalé des élévations des résultats des TFH lors des essais RESIST, seulement 1,9 % des patients du groupe TPV/r ont abandonné le traitement en raison de l’apparition d’une variation des résultats des TFH de classe 3 ou 4; de plus, chez ces patients, les effets hépatiques graves étaient rares», poursuit le Dr Sulkowski.

Résumé

Compte tenu du nombre croissant d’essais cliniques réalisés chez des patients dont l’infection à VIH a déjà été traitée massivement, les caractéristiques d’un schéma optimal se définissent avec de plus en plus de précision. Chose peut-être étonnante, ces caractéristiques semblent être exactement les mêmes que celles d’un schéma optimal chez les patients qui n’ont jamais été traités. Chez une vaste proportion de patients à qui l’on prescrit au moins deux agents actifs administrés en concomitance et suffisamment commodes et bien tolérés pour favoriser l’observance du traitement, on peut s’attendre à une virémie <50 copies/mL et à une probabilité élevée de maîtrise soutenue. Selon les données à 96 semaines des essais RESIST, la plus vaste étude jamais réalisée chez des patients au lourd passé thérapeutique, l’obtention rapide d’une maîtrise de l’infection sous l’effet du TPV/r est prédictive d’une avirémie soutenue.