Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

14e Congrès de la Fédération européenne de gastro-entérologie

Berlin, Allemagne / 21-25 octobre 2006

Contrairement aux immunosuppresseurs non spécifiques traditionnellement utilisés dans le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin (MII), les agents biologiques ciblent les molécules spécifiques qui sous-tendent le processus morbide. Dans les MII, les agents biologiques actuellement sur le marché inhibent le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa), l’un des principaux médiateurs de l’inflammation. À la lumière de données récentes, dont celles qui ont été présentées au congrès, un certain nombre d’experts concluent que les inhibiteurs du TNFa pourraient même être envisagés en première intention chez certains patients. L’indication la plus convaincante de l’utilisation précoce des agents biologiques est la maladie de Crohn modérée à sévère, mais les principes d’une intervention précoce sont aussi pertinents dans le contexte de la colite ulcéreuse (CU) chez les patients dont les symptômes sont sévères et dont le risque de résection est élevé.

Nouvelles données à l’appui d’une stratégie de puissance dégressive

«En parallèle à la divulgation de nouvelles données sur l’efficacité des inhibiteurs du TNFa dans le traitement de la maladie de Crohn et de la CU, une nouvelle démarche thérapeutique point à l’horizon», souligne le Dr Remo Panaccione, directeur, Clinique des maladies inflammatoires de l’intestin, University of Calgary, Alberta. «Selon ces nouvelles données, l’instauration précoce d’un traitement plus approprié qui cible l’inflammation sous-jacente pourrait donner de meilleurs résultats cliniques et diminuer la fréquence des corticothérapies prolongées, épargnant ainsi au patient la toxicité des stéroïdes.»

La majeure partie des données sur les agents biologiques dans le traitement des MII provient de la recherche sur l’infliximab, le premier inhibiteur du TNFa à être homologué pour le traitement de ces maladies. En Europe et pas mal partout ailleurs, il est homologué à la fois pour le traitement de la maladie de Crohn et celui de la CU. Bien que, dans un grand nombre de pays, il soit indiqué après l’échec d’autres traitements, il est maintenant approuvé dans les pays de l’Union européenne pour le traitement de la maladie de Crohn sans échec préalable d’un traitement par l’azathioprine ou d’autres médicaments couramment employés en première intention.

Le Dr Simon Travis, John Radcliffe Hospital, Oxford, Royaume-Uni, a discuté de la stratégie de puissance dégressive. À son avis, les agents biologiques devraient être envisagés même chez les patients dont le diagnostic est récent, pour autant que la maladie soit suffisamment agressive. «Si les agents biologiques sont utilisés chez ces patients tout de suite après le diagnostic de la maladie, ils procurent un soulagement rapide des symptômes, évitent le recours aux stéroïdes et favorisent la cicatrisation de la muqueuse. Nous ignorons toujours si le traitement précoce modifie la nécessité d’une intervention chirurgicale, mais ce pourrait être le cas», fait-il remarquer, citant diverses données à l’appui de cette conclusion. L’objectif du traitement des MII en général, et de la maladie de Crohn en particulier, est d’obtenir une rémission soutenue sans avoir recours aux stéroïdes. L’essai du GETAID (Groupe d’étude thérapeutique des affections inflammatoires du tube digestif) avait pour objectif de comparer l’infliximab administré en concomitance avec l’azathioprine (AZA) et la 6-mercaptopurine (6-MP) à l’association AZA/6-MP. L’inhibiteur du TNFa a semblé plus efficace chez les patients dont la maladie était demeurée active sous AZA/6-MP et chez ceux qui n’avaient jamais reçu l’association AZA/6-MP (Lemann et al. Gastroenterology 2006;130(4):1054-61).

Issue à long terme

«Il a été démontré que, pour induire et maintenir une rémission sans stéroïdes, la stratégie énergique de puissance dégressive est plus efficace que la stratégie inverse, c’est-à-dire de puissance progressive. L’essai du GETAID a montré que l’utilisation précoce de l’infliximab permet une rémission soutenue, sans stéroïdes, de la maladie de Crohn», affirme le Dr Panaccione. L’intérêt que suscite la stratégie de puissance dégressive découle du principe que «le traitement de la maladie de Crohn et de la CU devrait procurer une maîtrise rapide et soutenue de l’inflammation et, partant, optimiser l’issue clinique à long terme».

Figure 1. Élimination à 24 semaines des stéroïdes jusque-là nécessaires chez des patients atteints de la maladie de Crohn

D’aucuns craignent que la stratégie de puissance dégressive se traduise par une perte d’efficacité des inhibiteurs du TNFa au fil du temps, mais cette crainte ne serait pas fondée si l’on en juge par des données récentes. Selon les données de l’Institut Karolinska, aucune variation systématique ou significative de la réponse n’a été observée chez des patients qui ont reçu l’infliximab pendant 25 mois. Dans son étude qui regroupait 49 patients, le nombre moyen de perfusions était de 10. La dose a été ajustée à la hausse chez un seul patient. L’intervalle entre les perfusions a été modifié au fil du temps chez 16 patients; plus précisément, il a été augmenté chez 14 patients et diminué chez deux patients. Chez 60 % des patients, on a pu mettre fin aux stéroïdes. Les effets indésirables se limitaient pour la plupart à des réactions bénignes à la perfusion chez 10 % des patients, mais un patient a eu une réaction anaphylactique.

«Le traitement d’entretien de la maladie de Crohn par l’infliximab semble sûr et efficace, sans oublier qu’il permet d’éviter le recours aux stéroïdes chez la majorité des patients pendant au moins deux ans», soutient le Dr Ragnar Befrits, département de gastro-entérologie, Institut Karolinska, Stockholm, Suède. «Par comparaison à d’autres études, nous avons constaté que la perte de la réponse était le plus souvent sans importance clinique.»

Maladie de Crohn

Des résultats similaires se dégagent de la base de données danoise sur la maladie de Crohn et la colite, laquelle regroupe maintenant des données sur 648 patients atteints d’une MII qui reçoivent l’infliximab dans 22 centres participants. De ces patients, 615 souffrent de la maladie de Crohn et les autres, de la CU ou d’une forme indéterminée de colite. Selon des données sur 3320 perfusions, le taux de réponse a été >80 %, et des effets indésirables ont été signalés lors de 3,1 % des perfusions administrées à des patients qui ne prenaient pas d’autres immunomodulateurs et lors de 6,6 % des perfusions administrées à des patients qui en prenaient d’autres. La diminution de la réponse au fil du temps n’a pas fait l’objet d’observations importantes dans cette série.

«L’efficacité de l’infliximab a été démontrée lors d’essais comparatifs avec placebo, mais ces données nous éclairent en fait sur l’issue à long terme», souligne la Dre Margarita Elkjaer, service de gastro-entérologie, Hôpital Gentofte, Université de Copenhague, Danemark. Ces données étayent la théorie voulant que cet agent soit «un traitement efficace» et bien toléré chez la majorité des patients atteints d’une MII.

Les autres inhibiteurs du TNFa offriraient aussi une efficacité substantielle selon d’autres données. Bien qu’aucune comparaison directe d’envergure des agents n’ait été faite au sein de cette classe, de nouvelles études semblent indiquer que les patients qui ne répondent pas bien à un inhibiteur du TNFa pourraient répondre à un autre. Les études sur l’adalimumab et le certolizumab ont récemment mis un bénéfice en évidence, sans égard à l’exposition préalable à un autre inhibiteur du TNFa. Dans l’étude sur l’adalimumab dont les résultats ont été présentés par le Dr Paul Rutgeerts, Hôpital universitaire de Gasthuisberg, Louvain, Belgique, la rémission – que l’on définissait comme un score <150 selon le CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) – a été atteinte chez 21 % des patients vs 7,2 % des patients recevant un placebo (p<0,001). Cet essai de phase III comparatif avec placebo et à double insu regroupait 325 patients souffrant de la maladie de Crohn modérée à sévère. L’inhibiteur du TNFa a été bien toléré.

«Cet essai avait pour but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’adalimumab pour l’induction d’une rémission clinique chez des patients souffrant d’une forme évolutive de la maladie de Crohn et ayant essuyé un échec secondaire du traitement par un autre inhibiteur du TNFa, rapporte le Dr Rutgeerts. Les chercheurs ont observé une activité importante, ce qui signifie que l’échec d’un médicament n’est pas prédictif de l’échec d’un autre.»

Lors de l’étude sur le certolizumab, 322 patients souffrant de la maladie de Crohn modérée à sévère n’avaient jamais reçu d’inhibiteur du TNFa tandis que 103 autres en avaient déjà reçu un. Après randomisation, les patients de ces deux groupes recevaient soit le traitement actif, soit un placebo. Parmi les patients jamais exposés à un inhibiteur du TNFa, 52,8 % des sujets sous traitement actif ont bénéficié d’une rémission vs 33,3 % des témoins (p<0,001). Chez les patients qui avaient déjà été exposés à un inhibiteur du TNFa, les taux de rémission se chiffraient respectivement à 32,7 % et à 13,7 % (p=0,008). Le taux d’effets indésirables graves était légèrement plus faible sous traitement actif que sous placebo (4,2 % vs 5,6 %), ce qui a amené les auteurs à qualifier le certolizumab de «bien toléré».

«Le certolizumab a été actif même si [les patients] avaient été exposés à un autre inhibiteur du TNFa», confirme le Dr Jean-Frédéric Colombel, Clinique des maladies de l’appareil digestif et de la nutrition, Centre hospitalier régional universitaire de Lille, France.

L’efficacité des autres inhibiteurs du TNFa est particulièrement encourageante, car certains craignent que l’utilisation précoce de l’infliximab élimine une importante classe de médicaments en cas d’échec. En fait, la classe des inhibiteurs du TNFa est en expansion, et le développement éventuel de nouveaux agents biologiques ciblant d’autres composantes du système immunitaire donne à penser que ces traitements peuvent être utilisés plus tôt pour stopper la maladie plus tôt, par opposition à être gardés en réserve pour les stades avancés.

Colite ulcéreuse

Bien que nous ayons moins de données sur les inhibiteurs du TNFa dans le traitement de la CU, la donne est en train de changer. Dans la CU comme dans la maladie de Crohn, l’un des principaux avantages de ces agents est leur début d’action rapide, la cicatrisation se faisant souvent en quelques semaines. Le soulagement rapide des symptômes a d’importantes retombées, puisqu’il permet d’éviter les complications et d’améliorer la qualité de vie. Selon les nouvelles données à huit semaines des essais ACT 1 et 2 (Active Ulcerative Colitis Trials), la réponse clinique significativement plus marquée dans les groupes infliximab que dans les groupes placebo (61 % à 69 % vs 29 % à 37 %; p<0,001) a été associée à une diminution substantielle des hospitalisations et au mieux-être des patients.

Figure 2. Hospital
à la CU à 30 semaines

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«Le traitement par l’infliximab a réduit significativement le nombre d’hospitalisations pour cause de CU et le nombre d’hospitalisations où les stéroïdes étaient nécessaires, et il a prolongé significativement l’intervalle moyen précédant la première hospitalisation», confirme le Dr Walter Reinisch, École de médecine, Vienne, Autriche. Le soulagement des symptômes dans les essais ACT 1 et 2 – dont les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine l’année dernière (Rutgeerts et al. 2005;353(23):2462-76) – était comparable. Sur le plan du score de la qualité de vie liée à la santé, les échelles de toutes les dimensions ont associé l’infliximab – par comparaison au placebo – à une amélioration significativement plus marquée. De plus, cette amélioration a été observée tant à huit qu’à 30 semaines, et l’ampleur de l’amélioration était similaire sans égard à la sévérité initiale de la maladie.

Rémission clinique vs biologique

L’intérêt croissant pour la stratégie de puissance dégressive dans le traitement des MII, qu’il s’agisse de la maladie de Crohn ou de la CU, tient en partie à la capacité des inhibiteurs du TNFa de ralentir la progression de la maladie. Les stéroïdes sont efficaces pour soulager rapidement les symptômes des deux maladies, mais ils sont beaucoup moins efficaces pour favoriser la cicatrisation, et les risques de l’utilisation prolongée des stéroïdes sont substantiels. Vu leur activité spécifique au siège de la maladie, les inhibiteurs du TNFa ont été déplacés en amont dans les algorithmes de traitement.

«La plupart des traitements non biologiques, comme les stéroïdes, permettent d’obtenir une rémission clinique, c’est-à-dire l’absence de symptômes. Les cliniciens doivent toutefois viser au-delà de l’absence des symptômes, et aspirer plutôt à une rémission biologique, qui se définit comme la cicatrisation de la muqueuse, fait remarquer le Dr Panaccione. Il est possible d’atteindre cet objectif à l’aide d’agents biologiques comme les inhibiteurs du TNFa. Si les stéroïdes permettent d’atteindre la rémission clinique, ils ne peuvent toutefois pas cicatriser la muqueuse, c’est-à-dire permettre l’atteinte d’une rémission biologique.»

L’un des principaux avantages éventuels des inhibiteurs du TNFa est de réduire le risque de résection. Bien que des études d’envergure s’imposent si l’on souhaite soupeser l’effet de l’utilisation précoce vs tardive d’un inhibiteur du TNFa pour réduire le risque de chirurgie, l’effet protecteur pourrait s’appliquer à la fois à la CU et à la maladie de Crohn. Dans une série de cas de 11 patients souffrant de CU qui a été présentée par le Dr Reddy Yogananda, Stepping Hill Hospital, Manchester, Royaume-Uni, tous les patients avaient déjà reçu diverses associations de 5-AAS, d’azathioprine et de stéroïdes avant de recevoir l’infliximab, que l’on a introduit dans le traitement pour réduire le risque de colectomie. Le traitement par l’infliximab n’a pas donné les résultats escomptés chez trois patients, qui ont dû subir une colectomie, mais huit patients ont obtenu une rémission complète ou partielle après une ou plusieurs perfusions. Selon le Dr Yogananda, «huit des 11 patients ont évité la colectomie, qui aurait été inéluctable sans l’infliximab».

Risque moindre de chirurgie

Notre expérience clinique grandissante semble indiquer que, lorsque l’objectif est d’éviter la résection, on peut même envisager un inhibiteur du TNFa en présence d’une MII complexe, jadis une contre-indication à l’utilisation de ces nouveaux agents.

Le Dr Jean-Claude Soulé, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France, a présenté une série – dont il est le principal auteur – de 18 patients atteints de la maladie de Crohn qui présentaient une sténose symptomatique voire, dans quatre cas, une obstruction complète. Le traitement par l’infliximab a été une réussite totale chez cinq patients, une réussite partielle chez 10 patients et un échec chez trois patients. Les meilleurs résultats ont été obtenus chez les patients qui recevaient des stéroïdes en concomitance, mais les données laissent entendre que l’inhibiteur du TNFa pourrait avoir un rôle à jouer, même en présence de sténoses. «Au vu de ces résultats, nous estimons qu’avant d’avoir recours à la chirurgie, on devrait essayer un traitement par l’infliximab chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui présentent des sténoses symptomatiques», de conclure les investigateurs.

Résumé

L’action spécifique des inhibiteurs du TNFa dans les MII se traduit par une cicatrisation rapide de la muqueuse et un soulagement rapide des symptômes. Si ces agents biologiques étaient jadis mis en réserve pour le traitement des cas avancés de maladie de Crohn ou de CU qui ne répondaient pas aux immunosuppresseurs traditionnels, la possibilité d’une meilleure issue à long terme est un argument convaincant pour faire déplacer les inhibiteurs du TNFa en amont dans les algorithmes de traitement. Chez les patients souffrant d’une MII modérée à sévère, une stratégie de puissance dégressive en vertu de laquelle on utilise les inhibiteurs du TNFa tôt, voire en première intention, a d’importantes retombées, car elle permet de soulager les symptômes rapidement et de ralentir ou de prévenir la progression de la maladie jusqu’au stade où la résection chirurgicale s’imposerait.

Questions et réponses

Les réponses et les questions qui suivent sont tirées d’un entretien avec le Dr Paul Rutgeerts, Hôpital universitaire de Gasthuisberg, Louvain, Belgique, durant les séances scientifiques.

Q : Comment explique-t-on l’intérêt grandissant pour la stratégie de puissance dégressive dans le traitement des MII, compte tenu du fait que des traitements traditionnels moins coûteux soulagent efficacement les symptômes, du moins chez certains patients?

R : Il est admis que, loin de se limiter au soulagement des symptômes, l’objectif du traitement doit inclure la suppression rapide des symptômes, la cicatrisation rapide de la muqueuse, le maintien de la rémission sans stéroïdes et la diminution du nombre d’interventions chirurgicales et d’hospitalisations. L’atteinte de ces objectifs est essentielle à la réussite du traitement et au mieux-être qui en découle.

Q : Une stratégie de puissance dégressive a-t-elle sa raison d’être dans la CU?

R : L’utilisation [des inhibiteurs du TNF-a] dans la CU a été différée pendant de nombreuses années, car on croyait que ces agents ne seraient pas aussi utiles que dans la maladie de Crohn. Cependant, les résultats favorables de deux essais de phase III ont montré que dans la CU, comme dans la maladie de Crohn, l’utilisation d’un inhibiteur du TNFa, tel l’infliximab, permet d’obtenir un bénéfice clinique significatif sur les plans de l’induction et du maintien de la rémission pendant 54 semaines.

Q : L’avènement des agents biologiques comme les inhibiteurs du TNFa modifie-t-il l’objectif du traitement?

R : Nous avons bon espoir qu’en favorisant une cicatrisation rapide, en augmentant le taux de rémission et en réduisant le nombre d’interventions chirurgicales, ces traitements changeront l’évolution naturelle des MII de façon telle que l’issue à long terme en sera modifiée pour le mieux.