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Les anti-lymphocytes B dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 74e Assemblée annuelle de l’American College of Rheumatology

Atlanta, Géorgie / 7-11 novembre 2010

Prédiction de la réponse grâce aux biomarqueurs

Des données d’observation recueillies dans des conditions de pratique réelles ont confirmé les constatations faites lors de l’essai REFLEX (Randomized Evaluation of Long-term Efficacy of Rituximab in RA) (Arthritis Rheum 2006;54:2793-806) : chez les patients ne répondant pas à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF), le rituximab amène une amélioration clinique significative, comme en témoigne le score DAS28 (disease activity score). La différence au chapitre de la réponse clinique était encore plus grande chez les porteurs d’anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP), ce qui porte à croire qu’il pourrait s’agir là d’un biomarqueur utile de la réponse au rituximab après l’échec d’un anti-TNF.

Les résultats de cette étude de cohortes rétrospective, menée dans des conditions de pratique réelles, ont été présentés par le Dr Hendrik Schulze-Koops, Université de Munich, Allemagne. Des cliniques externes ainsi que des hôpitaux universitaires et communautaires d’Allemagne ont fourni des données sur 196 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) évolutive chez lesquels un premier anti-TNF avait échoué. Après cet échec, 90 patients avaient pris du rituximab et 106, un second anti-TNF. Les deux cohortes étaient comparables sur les plans suivants : âge, ancienneté de la maladie, score DAS28 et pourcentage de patients qui recevaient un agent de rémission au moment du changement de traitement.

Après un traitement d’une durée moyenne de 6,6 mois par le deuxième agent biologique, la baisse du score DAS28 moyen était significativement plus marquée dans le groupe rituximab que dans le groupe anti-TNF (-1,64 vs -1,19; p=0,01). On a enregistré un écart comparable entre les cohortes chez les porteurs du facteur rhumatoïde (FR), et un écart encore plus grand chez les porteurs d’anti-CCP (Figure 1).

Figure 1. DAS28 : écarts à la fin de la période d’observation


On a également noté une diminution plus marquée du nombre d’articulations douloureuses chez les porteurs d’anti-CCP, et l’écart était significatif (-5,28 vs -3,06; p=0,02). En outre, les patients ayant obtenu une réponse modérée ou bonne selon les critères de l’EULAR ont été plus nombreux dans le groupe rituximab que dans le groupe anti-TNF (82,2 % vs 71,7 %), et l’écart était significatif chez les porteurs d’anti-CCP (85,3 % vs 67,2 %; p=0,01). «Les anti-CCP permettent de repérer aisément les patients susceptibles de répondre le mieux au rituximab et font de plus en plus d’adeptes, au détriment du FR», affirme le Dr Schulze-Koops.

Le Dr Abdul Khan, Maidstone General Hospital, Royaume-Uni, et ses collègues ont eux aussi étudié le traitement de la PR par le rituximab dans des conditions de pratique réelles. Ils se sont livrés à une analyse rétrospective des données provenant de 139 patients qui, après l’échec d’agents de rémission et d’un anti-TNF, ont reçu un cycle de traitement par le rituximab (1000 mg i.v. le 1er et le 15e jour). Même si des données montrent que les patients séropositifs répondent mieux au rituximab que les patients séronégatifs (Isaacs et al., Tak et al., EULAR 2009), les rhumatologues ont suivi les recommandations en vigueur au Royaume-Uni en prescrivant le rituximab à tous les patients. Dans cette cohorte, les patients séropositifs ont mieux répondu au rituximab que les patients séronégatifs, même après un bon appariement en fonction de l’activité et de l’ancienneté de la maladie ainsi que des antécédents thérapeutiques. Avant la prise de rituximab, le score DAS28 était significativement plus élevé chez les 85 sujets séropositifs que chez les 54 sujets séronégatifs (6,1 vs 5,8; p=0,02); après le traitement, toutefois, le score DAS28 était significativement plus faible chez les patients séropositifs (3,9 vs 5,1), et sa diminution, significativement plus marquée (2,2 vs 0,6) (p<0,001 pour les deux comparaisons).

Seulement 22 % des sujets séronégatifs ont obtenu une bonne réponse selon les critères de l’EULAR, comparativement à 81 % des sujets séropositifs (p<0,001); par ailleurs, 67 % des patients séropositifs ont obtenu un score DAS faible (<3,2) et 15 % sont parvenus à la rémission (DAS<2,6), par rapport à 4 % et à 0 %, respectivement, des patients séronégatifs. «Dans la PR, les patients séronégatifs ne répondent jamais aussi bien au rituximab que les patients séropositifs, confirme le Dr Khan. Nous ne sommes pas convaincus que le passage systématique au rituximab après l’échec d’un anti-TNF convienne à tous les patients, mais nous devons accumuler des données chez un plus grand nombre de sujets pour vérifier si nos doutes sont fondés.»

Innocuité à long terme

Le Dr Ronald van Vollenhoven, Centre hospitalier universitaire Karolinska, Stockholm, Suède, a présenté les données d’innocuité groupées les plus récentes provenant de patients atteints de PR qui avaient reçu l’association rituximab-méthotrexate dans huit essais cliniques comparatifs avec randomisation et deux prolongations ouvertes de longue durée. En septembre 2009, 3189 patients avaient reçu =1 cycle de rituximab, pour une exposition totale de 9342 années-patients. L’analyse porte sur plus de 9 années de suivi et jusqu’à 15 cycles de rituximab. «Dans l’ensemble, le rituximab a conservé une bonne tolérabilité au fil du temps et des multiples cycles. Dans ces populations groupées, son profil d’innocuité est semblable à celui du placebo et reflète les données publiées sur l’emploi de cet agent dans la PR modérée ou sévère», déclare-t-il.

Dans le groupe rituximab, les effets indésirables les plus fréquents ont été les réactions liées à la perfusion. La plupart du temps, il s’agissait de manifestations de grade 1 ou 2, répertoriées selon les critères communs de terminologie (CTCAE) chez les patients séropositifs et survenues après la première perfusion du premier cycle (23,0 %); 0,5 % des réactions (pour la totalité des cycles) ont été considérées comme graves. Le taux global d’événements infectieux graves (EIG) s’est établi à 4,35 événements/100 années-patients, taux comparable à celui de la population sous placebo (4,29 événements/100 années-patients). En règle générale, les taux d’infections et d’effets indésirables graves sont demeurés stables au fil du temps et des multiples cycles par le rituximab, de même que chez les patients suivis à long terme (>5 ans). «Ces résultats rappellent ceux d’analyses antérieures : on observe généralement une stabilité au fil du temps et des cycles», commente le Dr van Vollenhoven. Les infections graves siégeaient le plus souvent dans les voies respiratoires inférieures et prenaient surtout la forme de pneumonies (2 %). Les infections opportunistes graves ont été rares, et leur fréquence, comparable dans les groupes rituximab et placebo. Quant au taux d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux, il correspondait au taux enregistré dans la population générale atteinte de PR.

Données sur les cycles multiples

La PR étant une maladie chronique, sa maîtrise requiert un traitement à long terme par des agents dirigés contre le TNF ou les lymphocytes B. Dans ce contexte, il est donc essentiel d’évaluer l’innocuité et l’efficacité des agents au fil de multiples cycles. À l’heure actuelle, on suit de près l’effet de cycles répétés de rituximab chez des patients qui participent à des essais comparatifs avec randomisation dans le cadre d’un programme mondial de développement clinique.

Le Dr Edward Keystone, professeur titulaire de médecine, University of Toronto, Ontario, a présenté les résultats les plus récents de ces analyses, qui montrent que la réponse initiale se maintient au fil des multiples cycles. Les données proviennent de 500 patients qui, après une réponse inadéquate à un anti-TNF, ont pris part à un essai parmi sept essais cliniques de phase II ou III menés à double insu. Ils ont tous été exposés à au moins 1 et à au plus 5 cycles de rituximab (2 perfusions i.v. de 1000 mg administrées à 2 semaines d’intervalle), avec traitement concomitant par le méthotrexate (10-25 mg/semaine). Les données sur l’efficacité ont été recueillies 24 semaines après le premier cycle.

La proportion de patients qui avaient obtenu une réponse ACR20, 50 et 70 ainsi qu’une réponse selon les critères de l’EULAR 24 semaines après chaque cycle de rituximab s’est maintenue du premier au cinquième cycle. Ces résultats se reflétaient dans la proportion de patients chez lesquels l’activité de la maladie était faible selon le score DAS28-VS (vitesse de sédimentation) ou qui étaient en rémission selon le score DAS28. De plus, la proportion de patients en rémission DAS28 a presque doublé (passant de 8,4 % à 16,1 %) entre le premier et le cinquième cycle de rituximab. Les améliorations fonctionnelles se sont également maintenues, comme en fait foi la variation moyenne de l’indice d’invalidité du Questionnaire d’évaluation de l’état de santé HAQ-DI (0,55 après le premier cycle vs 0,63 après le cinquième cycle) de même que la proportion de patients chez qui on a observé une différence pouvant être qualifiée de cliniquement importante, soit =0,22 ou =0,5 (65,5 % vs 66,9 % et 43,3 % vs 47,3 %, respectivement). On n’a rien observé d’inattendu sur le plan de l’innocuité au fil des multiples cycles; en outre, les taux d’infections et d’EIG sont demeurés stables.

Innocuité des agents biologiques ultérieurs

Certains patients dont la PR ne répond pas au rituximab pourraient devoir être traités par d’autres agents de rémission biologiques actuellement homologués. Or, une question importante se pose ici : vu l’effet pharmacodynamique de longue durée du rituximab, la concentration des lymphocytes B du sang périphérique risque-t-elle de descendre trop bas lors de la mise en route d’un nouveau traitement biologique? Chose certaine, chez les patients atteints de PR évolutive modérée ou sévère et traités par le rituximab lors des huit essais cliniques et des deux prolongations ouvertes, le recours à un autre agent biologique n’a pas été associé à une augmentation du taux d’EIG, rapporte le Dr Mark Genovese, Stanford University Medical Center, Palo Alto, Californie.

En septembre 2009, 283 participants ne recevaient plus de rituximab et avaient entrepris un autre traitement biologique. À ce moment, le sang périphérique de la plupart des sujets (83 %) contenait une quantité de lymphocytes B plus basse que la limite inférieure de la normale (=80 cellules/µL). Le taux d’EIG enregistré après la première dose de rituximab et avant le début du traitement par l’agent de rémission biologique subséquent se chiffrait à 6,01 événements/100 années-patients. Après le début de ce traitement subséquent, le taux d’EIG était de 4,97 événements/100 années-patients. Dans un sous-groupe de 230 patients qui avaient reçu un anti-TNF après le rituximab, le taux d’EIG n’a pas augmenté (6,03 vs 4,51/100 années-patients). «Les taux semblent se rapprocher au fil des années, fait observer le Dr Genovese. À en juger par les résultats de l’essai initial, nous pensions que la prise d’un agent biologique après un traitement par le rituximab pourrait faire augmenter le taux d’infections, mais plus le temps passait et plus nous voyions de patients, plus le taux baissait, jusqu’à ce qu’il descende sous la valeur initiale. Je ne pense pas que le rituximab ait un effet protecteur, mais ce qu’il faut retenir ici, je crois, c’est qu’on ne court vraisemblablement pas de grands risques en utilisant d’autres agents biologiques après le rituximab.»

Inhibition de la destruction articulaire

Dans la PR chronique, les ostéoclastes sont essentiels à la résorption du cartilage minéralisé et de l’os sous-chondral. Comme l’explique la Dre Maria J.H. Boumans, Centre hospitalier universitaire, Université d’Amsterdam, Pays-Bas, la diminution ciblée des lymphocytes B par le rituximab inhibe la cascade faisant intervenir le récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B (RANK)B, le ligand du RANK et l’ostéoprotégérine (RANK/RANKL/OPG), système régulateur de la différenciation et de l’activation des ostéoclastes. C’est l’un des mécanismes grâce auxquels le rituximab pourrait, même en l’absence de réponse clinique, ralentir la progression de la destruction articulaire dans la PR.

Lors d’une étude ouverte, 28 sujets atteints de PR et porteurs du FR IgM (82 %) et/ou d’anticorps anti-protéines/peptides citrullinés (89 %) ont reçu du rituximab sans administration préalable de méthylprednisolone. Seize semaines après le traitement, on a noté une baisse significative des taux sériques d’OPG (20 %; p=0,001) et de RANKL (40 %; p=0,0001) ainsi qu’une hausse du rapport OPG:RANKL (p=0,006). Dans la synoviale, on a constaté une diminution significative (de 99 %) des précurseurs ostéoclastiques porteurs du RANK (p=0,018) et une atténuation non significative (de 25 %) de l’expression de l’OPG. «On parle ici d’effets très prononcés et très nets, affirme la Dre Boumans. Si le rituximab ralentit la progression de la destruction articulaire, ce pourrait être en partie grâce à la diminution des précurseurs ostéoclastiques dans la synoviale, jumelée à l’augmentation du rapport OPG:RANKL dans le sérum, avance-t-elle. Nous avons montré pour la première fois que la diminution des lymphocytes B se répercutait sur la cascade RANK/RANKL/OPG, tant dans le sérum que dans la synoviale.»

Vascularite

Lors d’études d’observation, on a utilisé le rituximab et des glucocorticoïdes pour diminuer le nombre de lymphocytes B et parvenir ainsi à une rémission durable dans des cas réfractaires graves de vascularite associée aux autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Cependant, on s’interroge sur la nécessité de cycles répétés, de même que sur l’efficacité et l’innocuité d’une baisse réitérée et prolongée des lymphocytes B, en vue du maintien de la rémission à long terme.

Le Dr Rodrigo Cartin-Ceba, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, a présenté les résultats d’une étude d’observation rétrospective sur 53 patients parvenus à la rémission (score BVAS [Birmingham Vasculitis Assessment Score]=0) au moyen de glucocorticoïdes et de rituximab, puis ayant reçu =2 cycles de rituximab pour cause de poussée ou pour le maintien de la rémission entre janvier 2000 et mai 2010. Au total, on a administré 209 cycles constitués de 4 perfusions hebdomadaires de 375 mg/m2 et 24 cycles constitués de 2 perfusions hebdomadaires de 1000 mg (médiane de 4 cycles/patient par le rituximab). Tous les patients sauf un avaient des ANCA dirigés contre la protéinase 3 (ANCA-PR3).

Les patients traités par le rituximab et les glucocorticoïdes sont tous parvenus à la rémission. Toutes les poussées sont survenues après un repeuplement en lymphocytes B et ont été soit accompagnées, soit précédées, d’une hausse des taux d’ANCA à partir du nadir (sauf chez le non-porteur d’ANCA-PR3). Chez tous les patients traités à titre préventif, on a observé un repeuplement et une hausse des taux d’ANCA à partir du nadir. Cependant, les taux d’ANCA n’ont pas augmenté en l’absence de lymphocytes B. Il n’y a eu aucune différence entre les patients des deux groupes posologiques. La baisse prolongée des lymphocytes B a été, semble-t-il, bien tolérée et associée à un risque relativement faible d’infection. Au cours d’un suivi de 230,4 années-patients, on n’a répertorié que 16 cas d’effets indésirables liés à la perfusion et 30 cas d’infections. La diminution des lymphocytes B s’est révélée efficace pour le maintien de la rémission chez ces patients, ce qui étaye le rôle crucial de ces cellules dans le processus pathologique, fait remarquer le Dr Cartin-Ceba.

Le Dr Salvatore De Vita, Università degli Studi di Udine, Italie, a pour sa part dirigé un essai comparatif de phase III avec randomisation pour comparer le rituximab employé seul au meilleur traitement immunosuppresseur disponible (traditionnel) dans la cryoglobulinémie mixte (CM). Les sujets avaient une glomérulonéphrite membrano-proliférative, des ulcères de la peau ou une neuropathie périphérique. Le groupe A, sous traitement traditionnel, a reçu soit des corticostéroïdes à forte dose, soit de l’azathioprine ou du cyclophosphamide avec ou sans corticostéroïdes, ou encore des plasmaphérèses avec ou sans corticostéroïdes (groupe A) (en cas d’échec, un traitement de secours par le rituximab était autorisé en tout temps). Le groupe B a, quant à lui, reçu 1000 mg de rituximab i.v. le 1er et le 15e jour. Lorsqu’un sujet qui avait déjà répondu au traitement rechutait, on reprenait le cycle. Le seul traitement concomitant autorisé était la prise de faibles doses de corticostéroïdes (<0,1 mg/kg/jour).

L’effectif comptait 59 sujets atteints de CM (46 femmes, âge médian de 65,5 ans, 93 % des sujets porteurs du virus de l’hépatite C, VHC), dont 57 étaient évaluables à 24 mois. La survie moyenne a été significativement plus longue chez les patients traités par le rituximab que chez ceux qui ont reçu un traitement traditionnel (529,1 jours vs 76,9 jours, p<0,0001). En effet, le taux de survie à 6 mois s’établissait à 3 % vs 71 % et à 3 % vs 61 % au terme de l’étude dans les groupes A et B, respectivement (p<0,0001). Vingt-trois des 28 (82,1 %) patients du groupe A ont fait l’objet d’un traitement de secours par le rituximab, principalement pour cause d’inefficacité du traitement traditionnel ou d’aggravation de l’état de santé.

Les paramètres rénaux, cutanés et neurologiques attestent un taux de réponse significativement plus élevé dans le groupe rituximab. Cet agent a également eu un effet d’épargne cortisonique dès le début du traitement, et cet effet s’est maintenu. On n’a signalé aucun problème d’innocuité important.

Les observations confirment qu’en cas d’échec ou de contre-indication du traitement antiviral, l’agent biologique est le choix le plus judicieux en présence de manifestations cliniques actives, «car il est plus efficace que les immunosuppresseurs habituels contre la néphrite, les ulcères de la peau et la neuropathie dans la CM, tant à court qu’à long terme», conclut le Dr De Vita.

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