Comptes rendus

Nouveaux agents oraux contre la sclérose en plaques
Les anti-lymphocytes B dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes

Nouvelles options thérapeutiques dans la sclérose en plaques

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 26e Congrès du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS)

Göteborg, Suède / 13-16 octobre 2010

Efficacité précoce et durable : un critère incontournable

L’acétate de glatiramère (AG) et les interférons bêta (IFNß) sont d’une efficacité inégalée dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) rémittente. Lors d’une étude multicentrique, on a suivi pendant 19 ans 128 sujets sous AG et 118 sujets sous IFN. Dans chaque groupe, environ la moitié des patients (52 % et 49 %, respectivement) sont demeurés exempts de poussées, et les deux traitements ont ralenti de manière significative la progression de l’invalidité, rapportent la Dre Adriana Carrá, Hospital Británico de Buenos Aires, Argentine, et son équipe multicentrique. De plus, les bénéfices associés à ces agents apparaissent tôt dans le cours de la maladie, comme le montrent plusieurs études menées chez des patients ayant été victimes d’un syndrome clinique isolé (SCI).

Les données les plus récentes dont on dispose sont les résultats à 5 ans de PreCISe (Early Glatiramer Acetate Treatment in Delaying Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis in Subjects Presenting with a Clinically Isolated Syndrome), essai multinational à double insu de 3 ans avec randomisation et placebo sur l’emploi de l’AG chez 481 patients ayant eu un SCI. Au total, 80 (32,9 %) des 243 patients traités dès le départ par l’AG ont développé une SEP cliniquement certaine (SEPCC), contre 118 (49,6 %) des patients qui ont reçu de l’AG après un passage initial dans le groupe placebo. Les proportions ajustées sont de 29,4 % et de 46,8 %, respectivement (risque relatif [OR, pour odds ratio] de 0,48; p=0,0002) (Figure 1). Les poussées ont elles aussi été significativement moins fréquentes dans le groupe traité par l’AG dès le départ que dans le groupe qui avait d’abord reçu un placebo : 0,22 contre 0,29 (p=0,021). De même, on a noté des différences significatives entre les patients sous traitement précoce ou différé sur les plans suivants : nombre cumulatif de nouvelles lésions en T2 par année (-58 %; p<0,0001), volume lésionnel en T2 (-22 %; p=0,0005) et variation, en pourcentage, du volume cérébral par rapport à la valeur de départ (effet du traitement : 28,2 %; p=0,0209) (Figure 2). «Les constatations faites dans cette étude au chapitre de l’efficacité et de l’innocuité attestent l’importance d’un traitement immédiat par l’AG à 20 mg chez les victimes d’un SCI avec IRM cérébrale positive», affirme le Pr Giancarlo Comi, Università Vita-Salute San Raffaele, Milan, Italie, qui a présenté les résultats à 5 ans.

Ces observations, tout comme les résultats des études CHAMPS (Controlled High-Risk Subjects Avonex MS Prevention Study), BENEFIT (Betaseron/Betaferon in Newly Emerging MS For Initial Treatment) et ETOMS (Early Treatment of MS) sur les IFNß, confirment que l’AG et les IFNß sont les agents de prédilection pour le traitement du patient ayant eu un SCI, estime le Dr Mark Freedman, directeur, Clinique sur la sclérose en plaques, L’Hôpital d’Ottawa, Ontario. (Précisons que l’analyse à 5 ans de BENEFIT n’a pas révélé de différence significative au chapitre du volume cérébral – c’est-à-dire de l’atrophie – entre les sujets soumis à un traitement précoce ou différé.) Cette observation vaut également pour la SEPCC. Dans l’essai BEYOND (Betaferon/Betaseron Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose), qui comparait directement l’IFNß-1b et l’AG, les deux agents ont ralenti à peu près également la progression de l’invalidité, rappelle le Pr Comi.

Figure 1. PreCISe : Proportion de patients ayant développé une SEPCC


Figure 2. Variation, en pourcentage, du volume cérébral (mL) entre le début de l’étude et la dernière observation
ition au traitement)

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Pour optimiser les bénéfices du traitement, l’idéal serait de repérer, avant même de rédiger l’ordonnance, les personnes susceptibles de répondre à un agent donné. Dans une étude multicentrique dirigée par le Dr Suhayl Dhib-Jalbut, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, New Brunswick, on a montré que la probabilité d’une réponse à l’AG après 2 ans se chiffrait à 89 % chez les porteurs de l’antigène HLA DQ-6, contre 50 % seulement chez les non-porteurs de cet antigène. De plus, à 6 mois, on a enregistré chez les répondeurs (contrairement aux non-répondeurs) une hausse, significative par rapport aux valeurs de départ, de l’interleukine (IL)-4, du rapport IL-4:IFNg, de l’IL-10, de l’IL-27 et du BDNF (brain-derived neurotrophic factor) ainsi qu’une baisse de l’IL-17, de l’IL-18, du TNFa et de la caspase-1. L’augmentation de l’IL-4 et de l’IL-10 de même que la diminution de l’IL-18, de la caspase-1 et du TNFa laissaient entrevoir, elles aussi, une réponse clinique favorable à 2 ans. D'ailleurs, font observer les chercheurs, la baisse de l’IL-18 et celle de la caspase-1 à 6 mois prédisent, ensemble, la réponse clinique suivant une sensibilité de 95 % et une spécificité de 75 %.

Les lymphocytes T réactifs à l’AG produisent des facteurs trophiques oligodendrocytaires et augmentent le nombre de progéniteurs oligodendrocytaires et d’oligodendrocytes matures. C’est du moins ce qu’ont constaté la Dre Yunyan Zhang, University of Calgary, Alberta, et son équipe multicentrique lors d’expériences in vitro. Ils ont conclu que l’AG pourrait favoriser la production d’oligodendrocytes chez les patients atteints de SEP rémittente.

Zivadinov et ses collègues (résumé P413) croient eux aussi que l’AG pourrait avoir des effets neuroprotecteurs. En mesurant les variations du rapport de transfert de magnétisation (RTM), ils ont suivi l’évolution des lésions en T1 sur 12 mois chez des patients traités par l’AG. Ils ont noté une amélioration significative du RTM dans les lésions hypointenses aiguës et chroniques de même que dans les régions isointenses. Cela pourrait indiquer, avancent les chercheurs, une probabilité de remyélinisation plus grande chez les patients traités par l’AG.

Par ailleurs, une étude de Sakhina Begum-Haque, PhD, Dartmouth College, Lebanon, New Hampshire, a montré que l’AG pouvait avoir des effets favorables sur les lymphocytes B. Dans un modèle d’encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE), le transfert adoptif de lymphocytes B exposés à l’AG a donné lieu à une hausse de l’IL-4 et de l’IL-10, et a diminué l’expression du récepteur orphelin apparenté au récepteur de l’acide rétinoïque (ROR?t), récepteur hormonal nucléaire qui détermine l’expression de l’IL-17, cytokine pro-inflammatoire, dans les lymphocytes T. Les lymphocytes B exposés à l’AG ont également atténué l’inflammation et augmenté l’expression du BDNF dans le système nerveux central (SNC). Ces observations, soulignent les chercheurs, nous aident à comprendre comment une sous-population de lymphocytes B infléchit la progression d’une maladie auto-immune du SNC en inhibant l’activité inflammatoire.

Traitement à vie : autres éléments à considérer

Lors d’un suivi à long terme (=8 ans) des sujets de PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon-Beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis), on a démontré l’importance de l’adhésion au traitement pour l’optimisation des bénéfices thérapeutiques dans la SEP rémittente. Ce suivi s’est déroulé sous la direction du Dr Anthony Traboulsee, directeur adjoint, Groupe de recherche SEP/IRM, University of British Columbia, Vancouver. Les 11 critères cliniques et paramètres d’IRM mesurés à long terme ont révélé que plus l’adhésion était rigoureuse, plus le pronostic était favorable.

Dans le SCI, l’adhésion au traitement constitue un enjeu particulier, car les personnes ayant été victimes d’une atteinte légère et unifocale sont réfractaires à l’idée d’amorcer un traitement et de le poursuivre lorsque les symptômes se sont atténués, a fortiori s’il a des effets indésirables. «Heureusement, les IFN et l’AG ont un bon dossier d’innocuité», fait remarquer le Pr Freedman.

Parmi les nouveaux médicaments observés en essais cliniques depuis quelques années seulement, certains soulèvent des inquiétudes. Ainsi, la cladribine – qui cible de préférence les lymphocytes, perturbe le métabolisme cellulaire, inhibe la synthèse de l’ADN et provoque l’apoptose – est associée à la lymphopénie et au zona. En effet, les résultats de l’essai CLARITY (Cladribine Tablets Treating Multiple Sclerosis Orally), publiés récemment, révèlent que dans les groupes 3,5 mg/kg et 5,25 mg/kg, 21,6 % et 31,5 % des patients ont souffert d’une lymphopénie, et 1,8 % et 2,4 % des patients ont souffert d’un zona. Cela dit, vu le mode d’action du médicament, on s’attendait à une incidence élevée de lymphopénies, précise le Pr Hans-Peter Hartung, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Allemagne.

Chez les patients sous cladribine, trois cancers sont apparus pendant l’essai et un quatrième a été diagnostiqué pendant le suivi ultérieur à l’étude, alors qu’aucun cas n’a été répertorié dans le groupe placebo. «Pour l’instant, nous ne saurions dire si c’est la cladribine qui est en cause, ou si ces cas ne sont que le reflet de l’incidence du cancer dans ce groupe d’âge», souligne le professeur. On ne peut prescrire ce traitement que pendant 2 ans et sous réserve de l’obtention initiale, puis périodique, d’un hémogramme et d’une formule leucocytaire, fait observer le Pr Hartung.

Le fingolimod est un agoniste des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), présents dans de nombreux tissus, explique le Pr Chris Polman, Centre hospitalier de l’Université libre (VU), Amsterdam, Pays-Bas. Il agirait dans la SEP en s’amarrant aux récepteurs S1P des lymphocytes, les confinant dès lors dans les ganglions lymphatiques, ce qui aurait pour effet d’en réduire rapidement le nombre dans le sang. Toutefois, il agit aussi sur d’autres types de cellules, ce qui amène divers effets toxiques, notamment un ralentissement de la fréquence cardiaque après la première dose (cet effet est fonction de la dose), une hausse de la tension artérielle au fil du temps et des cas d’oedème maculaire, et oblige le clinicien à exercer une étroite surveillance. Qui plus est, un traitement au long cours par le fingolimod pourrait atténuer la réponse immunitaire dans le SNC, comme l’indique la première étude sur l’effet de cette substance dans le liquide céphalorachidien (LCR). Le Dr Markus Kowarik, Technische Universität, Munich, Allemagne, et son équipe multicentrique ont observé des baisses significatives de la proportion des lymphocytes T CD4+ et une inversion du rapport lymphocytes T CD4+:CD8+ dans le LCR des patients traités par le fingolimod. Ce sont des changements, notent-ils, semblables à ceux que provoque le natalizumab. «L’équilibre entre l’innocuité, l’efficacité et la commodité gagnerait à être amélioré», reconnaît le Pr Polman.

Chez les patients sous natalizumab, la manifestation la plus redoutée est la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) (environ 1 cas sur 1000). Après l’examen de 35 cas de LMP, le Pr Patrick Vermersch, Hôpital Roger Salengro, Lille, France, a constaté que plus la maladie était localisée sur les clichés d’IRM et plus elle était diagnostiquée rapidement, meilleures étaient les chances de survie. Une vigilance clinique accrue et une prise en charge énergique pourraient améliorer l’issue de la LMP. On décrit le cas d’une patiente atteinte d’une LMP d’évolution lente au cours d’un traitement par le natalizumab. Les troubles cognitifs se sont intensifiés progressivement, jusqu’au delirium aigu. Les clichés d’IRM datant de 4 mois avant l’apparition des symptômes cognitifs et de 9 mois avant le diagnostic de LMP montraient des anomalies diffuses subtiles qui, en rétrospective, étaient évocatrices de la LMP. Chez un patient atteint de SEP et traité par le natalizumab, «la vigilance clinique et radiologique est d’une extrême importance», insiste la Dre Anke Vennegoor, Clinique de SEP, Centre hospitalier de l’Université libre (VU).

Cependant, l’arrêt du traitement par le natalizumab a été associé à un phénomène de rebond. En effet, dans un compte rendu, on a signalé une forte activité de la maladie, observée lors de l’examen clinique et à l’IRM, au cours des 3 à 6 mois ayant suivi l’arrêt du traitement chez la majorité des 28 patients évalués. Dans certains cas, il s’agissait de femmes qui avaient cessé de prendre le natalizumab parce qu’elles souhaitaient devenir enceintes. «Les données n’ont pas étayé le concept de fenêtre thérapeutique chez les patients sous natalizumab pour cause de SEP rémittente active. C’est un facteur qu’il faut prendre en considération chez une femme qui envisage une grossesse», font observer la Dre Anne Kerbrat Lécuyer, Rennes, France, et son équipe multicentrique. Lors d’une autre étude, 3 patients ont eu des poussées fréquentes et sévères des mois après avoir mis fin à leur traitement. On doit soupeser les risques d’une réactivation de la maladie, d’une part, et les risques de LMP, d’autre part, lorsqu’on se demande s’il faut cesser ou poursuivre le traitement par le natalizumab, préviennent la Pre Annette Baumgärtner, Hochschule Fresenius, Hambourg, Allemagne, et ses collaborateurs.

Chez 40 patients qui sont passés du natalizumab à l’AG, on a évité, semble-t-il, le phénomène de rebond. C’est ce qu’avancent la Dre Silvia Rossi, Università degli Studi di Roma «Tor Vergata», Rome, Italie, et ses associés. En effet, la maladie s’est réactivée chez 11 des 23 patients traités par l’AG pendant au moins 6 mois et ayant subi plusieurs examens d’IRM durant cette période, mais aucun phénomène de rebond ne s’est manifesté. L’AG serait donc, selon les chercheurs, une option sûre et efficace chez les patients atteints de SEP rémittente qui cessent de prendre du natalizumab.

Grâce aux nouveaux agents qui s’ajouteront à l’arsenal thérapeutique dans les années à venir, à une meilleure compréhension des facteurs pronostiques et à l’élaboration d’algorithmes de traitement, nous pouvons aspirer à une simplification de la prise en charge. Les résultats de l’IRM initiale constituent l’outil pronostique le plus utile en présence d’un SCI, affirme le Dr Xavier Montalban, Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña et Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelone, Espagne. Il y a également une corrélation entre les lésions visibles sur ces premiers clichés, en particulier les lésions sous-tentorielles, et l’invalidité pendant les 12 premiers mois de traitement.

«L’innocuité est aussi importante que l’efficacité, insiste le Pr Comi. Or, l’innocuité des IFN et de l’AG ne fait aucun doute; avec le natalizumab, il y des problèmes, surtout la LMP.» Il convient, tout comme d’autres conférenciers, que la cladribine et le fingolimod sont associés à des effets indésirables non négligeables et qu’il faut recueillir plus de données à long terme sur ces agents.

Préparations pour la voie orale

Les médicaments pour la voie orale sont certes pratiques, mais dans le cas du fingolimod et de la cladribine – deux agents oraux indiqués dans la SEP – on doit exercer une étroite surveillance pour réduire au minimum les effets toxiques. Le fingolimod est un médicament à prise quotidienne, et la cladribine est assortie d’un schéma posologique souple : le patient doit prendre des doses cumulatives de 3,5 ou 5,25 mg/kg à raison de 1 ou 2 comprimés à 10 mg par jour lors de 4 ou 5 jours consécutifs, et ce, pendant 2 mois par année seulement. «Ces brèves cures annuelles seraient avantageuses dans la mesure où le patient serait libéré de son traitement 10 mois sur 12», explique le Pr Hartung. Près de 90 % des sujets de CLARITY ont poursuivi leur traitement jusqu’au terme des 96 semaines de l’étude.

Le laquinimod, autre nouvel agent à prise orale, ne semble pas diminuer la viabilité ni la prolifération des cellules mononucléées du sang périphérique chez l’être humain; il ne nuirait donc pas à l’immunité cellulaire ni humorale, avance le Pr Wolfgang Brück, Georg-August-Universität, Gottingue, Allemagne. Cette substance réduirait le développement des lymphocytes B CD5, en cause, croit-on, dans les maladies auto-immunes, et augmenterait la proportion des lymphocytes B régulateurs/suppresseurs (résumé P850).

Dans un essai clinique de phase IIb de 36 semaines, mené à double insu avec placebo, le laquinimod à 0,6 mg a été associé à des baisses solides, constantes et significatives de tous les paramètres d’IRM traduisant l’activité de la maladie, y compris à une diminution de 50 % (p=0,0064) du nombre cumulatif de nouvelles lésions hypointenses en T1. De plus, on a enregistré un recul de 33 % (p=0,0978) de la fréquence annualisée des poussées, même si l’étude n’était pas conçue et n’avait pas la puissance nécessaire pour mettre un tel effet en lumière. Lors d’une prolongation de 36 semaines de cette étude, qui s’est déroulée à double insu, l’effet observé sur les clichés d’IRM s’est maintenu chez les sujets qui ont poursuivi le traitement et s’est répété chez les sujets qui sont passés du placebo au traitement actif. «L’optimisme est de rigueur, puisque ce médicament a eu un effet solide et reproductible sur l’activité inflammatoire», se réjouit le Pr Ludwig Kappos, Universität Basel, Bâle, Suisse.

Le BG-12 (fumarate de diméthyle) est un agent à prise orale qui inhibe l’inflammation du SNC dans l’EAE. Son profil de tolérabilité et d’innocuité semble avantageux, et on pourrait donc envisager de l’associer à un IFNß ou à l’AG. James Woodworth, PhD, Cambridge, Massachusetts, et son équipe (résumé P478) ont administré le BG-12 à des volontaires sains et ont constaté que ni l’IFNß ni l’AG n’avaient altéré ses paramètres pharmacocinétiques; en outre, ils n’ont rien observé de nouveau sur le plan de l’innocuité. Dans une étude multicentrique ouverte de phase II en cours, des patients atteints de SEP rémittente prennent de l’AG ou un IFNß en monothérapie pendant 2 mois, ajoutent le BG-12 au premier agent et poursuivent ce traitement d’association pendant 6 mois.

Questions et réponses

Les questions et réponses qui suivent sont tirées de discussions avec le Pr Ludwig Kappos, Universität Basel, Bâle, Suisse, qui ont eu lieu lors des séances scientifiques.

Q : Comme on dispose maintenant de traitements plus efficaces contre la SEP, quel est l’objectif thérapeutique le plus ambitieux que l’on puisse viser?

R : Contenir ou stopper le processus inflammatoire et préserver le fonctionnement du SNC. L’idéal serait d’améliorer l’état des patients qui ont des déficits permanents; je ne parle pas seulement d’une atténuation des symptômes, mais aussi de neurorégénération et de réparation. Mais à l’heure actuelle, nous sommes très satisfaits quand nous arrivons à maîtriser la maladie et à empêcher sa progression.

Q : Y a-t-il moyen de trouver un juste équilibre entre l’efficacité et l’innocuité?

R : On peut améliorer le rapport risques-avantages en associant des agents, chacun étant prescrit à une dose plus faible, ou en réservant les composés plus dangereux à certaines phases de la maladie. Ce serait là une stratégie envisageable, mais très difficile à explorer, et qui exigerait la conduite d’autres essais complexes.

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