Comptes rendus

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Traitement de première intention de l’aspergillose invasive en présence d’une hémopathie maligne

Les infections à N. meningitidis de sérogroupe B enfin dominées? Perspectives encourageantes

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - Point de vue sur les articles suivants : Santolaya et al. Lancet 2012;379:617-24; Gossger et al. JAMA 2012;307(6):573-82.

Avril 2012

Rédacteur en chef invité :  

Ronald Gold, MD, MPH
Directeur sortant de la Division d’infectiologie
The Hospital for Sick Children
Toronto (Ontario)
Professeur titulaire de pédiatrie (à la retraite)
Faculté de médecine, University of Toronto
Conseiller médical
Fondation canadienne de recherche sur la méningite

Introduction

Au Canada, l’épidémiologie des infections invasives à méningocoque (IIM) change au fil des années, mais elle varie aussi selon la région, la saison et l’âge des patients. On rapporte bon an, mal an une moyenne de 235 cas. De toutes les IIM causées par les cinq principaux sérogroupes, seules les IIM causées par le méningocoque de sérogroupe B ne sont pas évitables par la vaccination en raison de problèmes d’immunogénicité liés à l’enveloppe polysaccharidique du méningocoque de sérogroupe B. Cela dit, des techniques de pointe ont permis de surmonter les difficultés inhérentes à la mise au point d’un vaccin contre les IIM de sérogroupe B. Le nouveau vaccin multicomposants contre le méningocoque de sérogroupe B (4CMenB) a fait l’objet de nombreuses études chez les nourrissons et les adolescents. Ces études ont démontré que près de 100 % des nourrissons développaient des titres protecteurs d’anticorps contre deux des antigènes vaccinaux et que la majorité d’entre eux développaient également des titres protecteurs contre les deux autres antigènes vaccinaux, qu’ils aient reçu le vaccin seul ou en même temps que les vaccins usuels de l’enfance. De même, un essai pivot mené chez des adolescents a révélé que deux doses du vaccin administrées à intervalles de 1 à 6 mois conféraient aussi une protection hautement efficace contre les infections à méningocoque de sérogroupe B dans ce groupe d’âge. Il reste bien sûr plusieurs questions importantes à élucider, mais l’homologation prochaine du vaccin 4CMenB pourrait enfin nous permettre de maîtriser les IIM imputables aux cinq principaux sérogroupes en cause, surtout dans les groupes d’âge les plus vulnérables.

Selon une déclaration de 2009 du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) (RMTC 2009;36:DCC-3), plus de la moitié de toutes les infections invasives à méningocoque (IIM) signalées au Canada en 2006 – la dernière année pour laquelle nous disposons de données complètes – ont été causées par un méningocoque de sérogroupe B (méningocoque B), à savoir 113 cas sur un total de 210 cette année-là; le taux d’attaque le plus élevé a été enregistré chez les nourrissons de <1 an, 82 % des IIM ayant été causées par un méningocoque B. Après l’âge de 1 an, les IIM de sérogroupe B diminuent progressivement de fréquence jusqu’à l’adolescence, pour ensuite remonter en flèche chez les jeunes de 15 à 24 ans. À titre comparatif, on n’a rapporté en 2006 que 43 IIM causées par un méningocoque de sérogroupe C, 27 IIM causées par un méningocoque de sérogroupe Y, 6 IIM causées par un méningocoque de sérogroupe W-135 et 2 IIM causées par un méningocoque de sérogroupe A. Les autres méningocoques, tous sérogroupes confondus, ont donné lieu à 19 des 210 cas déclarés en 2006. À l’échelle nationale, la prévention des IIM de sérogroupe B revêt une grande importance, surtout chez les jeunes nourrissons et les adolescents, les deux groupes d’âge les plus vulnérables aux infections à méningocoque B.

Comme le précise le CCNI, l’incidence des IIM de sérogroupe C a diminué radicalement au cours des dernières années, probablement, du moins en partie, grâce à l’inclusion du vaccin antiméningococcique C conjugué dans les programmes de vaccination systématique et de rattrapage des provinces et des territoires du Canada. Les taux d’IIM de sérogroupe Y sont restés stables au fil des années alors que les IIM de sérogroupe W-135 et A sont rares au Canada.

L’expérience québécoise

Les données épidémiologiques actuelles indiquent que Neisseria meningitidis de sérogroupe B est la cause principale des IIM au Canada. Plus précisément, il cause chaque année de 100 à 300 IIM. C’est aussi ce que montrent des données épidémiologiques plus récentes sur les IIM au Québec. Comme l’expliquait la Dre Rodica Gilca, Institut national de santé publique du Québec, Québec, au congrès 2011 de la European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID), 97 % de toutes les IIM rapportées chez les 0-19 ans au cours des trois dernières années ont été causées par un méningocoque de sérogroupe B. Il en va de même pour 97 % des IIM signalées chez les enfants de moins de 5 ans. 

Avant 2003-2004, les IIM de sérogroupe B étaient rares chez les adolescents du Québec. Depuis, par contre, nous assistons à une augmentation très rapide des IIM causées par le méningocoque B, son incidence ayant été multipliée par un facteur de 6 chez les 15-19 ans comparativement aux périodes antérieures. Fait digne de mention, on n’a pas observé d’augmentation similaire chez les enfants de moins de 5 ans. Au Québec, dans ce groupe d’âge, l’incidence des IIM de sérogroupe B est en fait demeurée plutôt stable au fil des années. 


Prévention des IIM de sérogroupe B 

Le procédé utilisé pour la mise au point des vaccins conjugués contre les méningocoques des 4 autres sérogroupes de
N. meningitidis ne pouvait pas servir au développement d’un vaccin contre l’infection à méningocoque B parce que la sa capsule polysaccharidique du méningocoque B ressemble étroitement aux molécules d’adhésion des cellules neurales (NCAM) chez l’humain, ce qui rend les vaccins candidats peu immunogènes, voire auto-immunogènes. Il y a une dizaine d’années, un chercheur en vaccinologie, Rino Rappuoli, PhD, Sienne, Italie, a fini par repérer 3 nouveaux antigènes essentiels à la survie, à l’adaptation et à la virulence du micro-organisme à l’aide d’une technique qu’il est maintenant convenu d’appeler «vaccinologie inverse». (Il importe ici de souligner que les méningocoques de sérogroupe autre que B sont aussi porteurs des mêmes antigènes.)  

Ces antigènes, qui sont maintenant la base du nouveau vaccin 4CMenB, sont les suivants : fHbp (factor H-binding protein); adhésine A de Neisseria ou NadA (neisserial adhesin A); et NHBA (Neisseria heparin-binding antigen). La quatrième cible antigénique est constituée de vésicules membranaires exprimant la protéine PorA d’une souche de méningocoque B et a déjà été utilisée pour combattre une épidémie en Nouvelle-Zélande (NZ). (Des vaccins contre le méningocoque B ont été utilisés avec succès lors d’épidémies, mais les vaccins utilisant des vésicules membranaires comme antigène ne sont efficaces que contre la souche responsable de l’épidémie). 

Des études à petite échelle avaient déjà révélé que le vaccin 4CMenB était immunogène contre les souches de référence chez des nourrissons. Plus récemment, Gossger et ses collaborateurs ont réalisé un essai comparatif de phase IIb en mode ouvert avec groupes parallèles et randomisation (JAMA 2012;307[6]:573-82). Des nourrissons de 2 mois nés à terme et en bonne santé ont reçu les trois doses du vaccin selon l’un des trois calendriers de primovaccination suivants : à l’âge de 2, 4 et 6 mois en concomitance avec les vaccins usuels (administration concomitante); à l’âge de 2, 4 et 6 mois, avec les vaccins usuels administrés séparément à 3, 5 et 7 mois (administration intercalée); à l’âge de 2, 3 et 4 mois en concomitance avec les vaccins usuels (administration accélérée). Un quatrième groupe recevait uniquement les vaccins usuels à l’âge de 2, 3 et 4 mois. 

Les chercheurs ont analysé l’immunogénicité du vaccin dans la population en intention de traiter modifiée (ITm) (n=1636 nourrissons) ainsi que dans la population per protocol (n=1599 nourrissons). Après avoir mesuré l’activité bactéricide du sérum à l’aide de complément humain (hSBA), les chercheurs ont constaté que l’administration du vaccin 4CMenB et des vaccins usuels de l’enfance à 2, 4 et 6 mois ou à 2, 3 et 4 mois avait donné lieu à des titres d’anticorps de 5 ou plus (1:5) contre deux des antigènes vaccinaux chez au moins 99 % des nourrissons. L’analyse ITm a mis en évidence des titres protecteurs similaires contre un troisième antigène vaccinal chez 79 % des nourrissons du groupe administration concomitante, 86,1 % des nourrissons du groupe administration intercalée et 81,7 % des nourrissons du groupe administration accélérée (Figure 1.)

Figure 1.  Distribution des titres d’anticorps hSBA 1 mois après la troisième dose du vaccin 4CMenB, par souche de méningocoque (population en intention de traiter modifiée)

Au moment de l’analyse, les chercheurs ne disposaient d’aucune souche exprimant spécifiquement l’antigène NHBA pour mesurer les titres hSBA; les anticorps dirigés contre l’antigène NHBA ont donc été mesurés par la méthode ELISA et exprimés sous forme de moyenne géométrique des titres d’anticorps (MGT). Un mois après la troisième dose du vaccin 4CMenB, les MGT contre le NHBA étaient plus élevées lorsque le vaccin avait été administré séparément des vaccins usuels de l’enfance que lorsqu’il avait été administré en concomitance, soulignent les chercheurs.

Les réactions indésirables ont été plus fréquentes chez les nourrissons qui ont reçu le vaccin 4CMenB en concomitance avec les vaccins usuels de l’enfance que chez les témoins qui n’ont pas reçu le vaccin 4CMenB. Plus précisément, 12 à 16 % des nourrissons qui ont reçu le vaccin 4CMenB en concomitance ou en accéléré ont eu des douleurs locales intenses, vs 1 à 3 % des nourrissons témoins. L’incidence des accès de fièvre (≥38 °C) était de l’ordre de 76 à 80 % dans les groupes administration concomitante et administration accélérée, vs environ 50 % dans le groupe témoin. Dans le groupe administration intercalée, elle était aussi assez élevée (environ 70 %); il y a donc tout lieu de croire que le vaccin 4CMenB est moins réactogène lorsqu’il est administré séparément des vaccins usuels que lorsqu’il est administré en concomitance.

Fièvre

La survenue d’un accès de fièvre chez un jeune nourrisson pourrait, aux yeux des parents, être un motif valable pour ne pas faire vacciner leur enfant contre le méningocoque B. Or, comme les médecins le savent déjà, la quasi-totalité des vaccins administrés à un nourrisson occasionnent un accès de fièvre, et la probabilité de fièvre est plus forte chez un nourrisson que chez un enfant plus âgé. De plus, comme l’a montré l’une des études menées chez des nourrissons, il n’y avait aucune différence entre les groupes quant au nombre de visites chez le médecin motivées par la fièvre lorsque les parents étaient prévenus du risque de poussée de fièvre. L’incidence de fièvre ≥40 °C a été très faible dans toutes les études menées chez les nourrissons. 

Les résultats de cette étude indiquent donc que le nouveau vaccin 4CMenB est immunogène contre les souches de référence lorsqu’il est administré en concomitance avec les vaccins usuels de l’enfance à 2, 4 et 6 mois ou à 2, 3 et 4 mois, et qu’il ne nuit pas à la réponse aux vaccins usuels de l’enfance. Les résultats montrent également que nous disposons d’une certaine marge de manœuvre pour l’administration du vaccin 4CMenB, ce qui peut être avantageux du fait de la variabilité des calendriers de vaccination d’un pays à l’autre.

Étude chez les adolescents

Le même vaccin antiméningococcique B novateur a fait l’objet d’une étude de phase IIb/III chez 1631 adolescents âgés de 11 à 17 ans. Comme l’expliquent Santolaya et ses collaborateurs (Lancet 2012;379:617-24), les participants ont été randomisés de façon à recevoir soit une dose unique du vaccin 4CMenB, soit 2 doses du vaccin à 1 mois d’intervalle, soit 2 doses du vaccin à 2 mois d’intervalle, soit 3 doses du vaccin ou encore, 3 doses d’un placebo (au Chili, où l’étude a eu lieu, 61 % des IIM sont imputables au méningocoque B). À 6 mois, les sujets qui avaient reçu 1 ou 2 doses du vaccin 4CMenB durant la phase principale de l’étude étaient de nouveau randomisés afin de recevoir une dose du même vaccin ou un placebo; ceux qui avaient reçu uniquement un placebo durant la phase principale de l’étude recevaient une dose du vaccin 4CMenB alors que les adolescents qui avaient reçu 3 doses du vaccin durant la phase principale de l’étude recevaient un placebo. Le sérum prélevé au départ et 1 mois après chaque injection servait à la détermination des titres hSBA contre trois souches de référence du méningocoque B. 

Le paramètre principal d’évaluation de l’immunogénicité était le pourcentage de participants atteignant des titres hSBA de 4 ou plus, niveau jugé protecteur contre les IIM. Après la première dose du vaccin 4CMenB, les chercheurs ont enregistré des titres hSBA de 4 ou plus contre l’antigène fHbp chez 93 % des sujets, contre l’antigène NadA chez 96 % des sujets et contre les vésicules membranaires externes de la souche NZ chez 93 % des sujets. Après une deuxième dose, plus de 99 % des sujets avaient des titres hSBA de 4 ou plus contre les trois mêmes antigènes vaccinaux, et cette deuxième dose a eu un effet significativement plus marqué que la première (p<0,0001). En revanche, une troisième dose du vaccin n’a pas eu pour effet d’augmenter la proportion de participants atteignant des titres protecteurs.    

Comme le signalent les auteurs, tous les titres d’anticorps avaient diminué environ 2 mois après la première dose, mais les titres demeuraient protecteurs chez environ 70 % des sujets. Fait digne de mention, la réponse anamnestique à une deuxième ou troisième dose du vaccin après 6 mois a permis de rétablir des titres protecteurs de 4 ou plus chez 99 à 100 % des sujets.

Comme ce fut le cas dans l’étude chez les nourrissons, les chercheurs ne disposaient d’aucune souche candidate appropriée pour mesurer l’activité bactéricide des anticorps contre NHBA, l’un des composants clés du vaccin. Les titres d’anticorps contre cet antigène ont donc à nouveau été mesurés par  la méthode ELISA lors de chaque évaluation prévue au protocole. Les résultats ont fait ressortir le même type de réponse anticorps que les titres hSBA contre les autres antigènes vaccinaux de même qu’un effet similaire de la deuxième dose. La majorité des effets indésirables étaient des réactions au point d’injection, une douleur le plus souvent; dans la plupart des cas, ils étaient d’intensité légère ou modérée et disparaissaient quelques jours après l’administration de la dose. Les réactions généralisées les plus fréquentes étaient un malaise, des céphalées et une poussée de fièvre ≥38 °C, mais des accès de fièvre n’ont été signalés que 4 % ou moins des sujets vaccinés. Les auteurs ont donc conclu à une tolérabilité acceptable du vaccin (Figure 2).

Figure 2. Réactions cumulatives pour toutes les doses du vaccin 4CMenB et du placebo en injection

Restrictions éventuelles

Comme le soulignent les Dres Amanda Cohn et Nancy Messonnier, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Géorgie, dans leur éditorial, les souches pathogènes du méningocoque B varient d’un pays à l’autre. Selon des études de surveillance, le vaccin 4CMenB pourrait conférer une protection contre environ 75 % des souches pathogènes qui circulent actuellement en Europe, et les tests ne montrent aucune différence majeure entre l’Europe et les États-Unis quant aux souches du méningocoque B. Au Canada, le Laboratoire national de microbiologie teste actuellement de très nombreux isolats de méningocoque B afin d’établir l’épidémiologie des IIM de sérogroupe B au Canada.

D’aucuns se demandent si le vaccin 4CMenB réduira le portage nasopharyngé du méningocoque B et s’il produira une immunité collective, comme on l’a vu après l’arrivée sur le marché du vaccin antiméningococcique C conjugué au Royaume-Uni et ailleurs. C’est une variable inconnue pour l’instant, mais des études en cours permettront de cerner l’impact du vaccin sur le portage. Il est à espérer qu’il conférera une protection contre les IIM de sérogroupe B à la fois chez les sujets vaccinés et au sein de la collectivité grâce à la diminution du portage et de la propagation de la bactérie.

La durée de la protection est une autre variable inconnue. Comme le mentionnent les deux médecins dans leur éditorial, la durée pourrait dépendre des caractéristiques des souches circulantes dans un pays. Cela dit, des études ont montré que les doses de rappel du vaccin 4CMenB permettaient d’obtenir des titres protecteurs d’anticorps. Là encore, des études en cours permettront de déterminer le moment idéal pour administrer la dose de rappel et ainsi assurer une protection durable. Les trois protéines principales incluses dans le vaccin 4CMenB ne sont pas exclusives aux souches du méningocoque B; elles sont au contraire présentes en quantités variables dans tous les méningocoques pathogènes, quel que soit le sérogroupe. Des études réalisées chez l’adulte ont révélé que l’administration du vaccin 4CMenB donnait lieu à des titres d’anticorps bactéricides non seulement contre les souches de  sérogroupe B, mais aussi contre celles des sérogroupes A, C et Y. D’autres études en cours mesureront l’efficacité du vaccin contre les méningocoques pathogènes, tous sérogroupes confondus.

Résumé

Depuis toujours, les nourrissons et les adolescents – les deux groupes les plus vulnérables aux IIM de sérogroupe B – demeuraient à risque, car il était impossible jusqu’à tout récemment de mettre au point un vaccin conférant une protection contre les IIM de sérogroupe B. On a toutefois réussi à incorporer dans un vaccin multicomposants de nouveaux antigènes participant à la survie, à l’adaptation et à la virulence du méningocoque de sérogroupe B. Des études ont montré que le vaccin 4CMenB était sûr, immunogène et raisonnablement bien toléré, tant chez les nourrissons que chez les adolescents. Grâce à ce nouveau vaccin de même qu’aux vaccins antiméningococciques quadrivalents déjà sur le marché, il deviendra enfin possible de prévenir toutes les IIM imputables à n’importe lequel des cinq sérogroupes de N. meningitidis.  
























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