Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 12e Congrès européen annuel de rhumatologie (EULAR)

Londres, Royaume-Uni / 25-28 mai 2011

Les agents de rémission classiques sont appropriés dans le traitement de première intention de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Ils sont souvent efficaces dans les formes légères ou modérées, mais il faut rapidement leur associer ou leur substituer des agents plus efficaces en cas de réponse insuffisante. Les recommandations révisées de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) fournissent une justification rationnelle à la stratégie de maîtrise serrée et précoce, même dans les pays où le système de santé tente de réglementer rigoureusement la séquence des traitements de la PR. Le risque de lésions articulaires irréversibles et de résistance au traitement associé à la mise en œuvre trop tardive d’un traitement efficace est la pierre angulaire de cet algorithme.

Lien étroit entre la réponse clinique à 3 mois et la réponse à 1 an

Dans ses recommandations de 2010, l’EULAR précise que le délai d’atteinte des objectifs thérapeutiques doit idéalement être de 3 mois mais ne pas dépasser 6 mois. Même si, dans plusieurs études de validation du concept de maîtrise serrée, le traitement était obligatoirement modifié après 3 mois en l’absence de rémission complète, l’applicabilité de cette stratégie n’est peut-être pas réaliste dans nombre de pays où l’emploi d’agents biologiques n’est autorisé qu’après l’échec de multiples traitements par des agents de rémission classiques, fait observer le D^r Peter Taylor, Kennedy Institute of Rheumatology, Imperial College, Londres, Royaume-Uni. «Pour ma part, je coupe la poire en deux. Si un patient a obtenu une bonne réponse partielle en 3 mois, j’attends le terme des 6 mois avant de changer le traitement. Si, au contraire, il n’y a pas ou pratiquement pas d’amélioration après 3 mois, je rajuste le tir sans plus attendre», explique-t-il.

Les données dérivées d’études comme RAPID 1 (Rheumatoid Arthritis Prevention of Structural Damage), qui regroupait 783 patients recevant l’une ou l’autre dose de certolizumab avec du méthotrexate (MTX), ont démontré que la réponse clinique à 3 mois était hautement prédictive de la réponse à 1 an, souligne le D^r Taylor.

Cette règle semble s’appliquer autant aux agents biologiques qu’aux agents de rémission classiques. Le D^r Taylor cite par exemple les données du registre DREAM (Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring), dont l’objet est de surveiller la réponse à tous les agents biologiques aux Pays-Bas. Selon ces données, une réponse moins bonne à 3 mois – mesurée par le score d’activité de la maladie DAS28 – était corrélée avec un taux d’échec thérapeutique plus élevé à 6 mois. Plus précisément, chez les patients ayant obtenu une diminution modeste du score DAS28 mais tout de même =0,6, le taux d’échec à 6 mois était de 17 %. Selon le D^r Taylor, le critère d’une réponse partielle médiocre après 3 mois «pourrait être un bon compromis» dans une optique de préservation des ressources coûteuses «en évitant l’administration prolongée d’un traitement à des patients qui n’y répondront jamais».

Ajustements du traitement : données de l’étude REALISTIC

Si le suivi à 3 mois commande un ajustement du traitement, on peut soit intensifier le traitement par un agent de rémission classique en en augmentant la dose ou en lui associant un autre agent, soit introduire un agent biologique en relais ou en appoint. Lors de l’étude de phase IIIb REALISTIC (RA Evaluation in Subjects receiving TNF Inhibitor Certolizumab Pegol), dont les données récentes ont été présentées au congrès, 1063 atteints de PR active et répondant inadéquatement au traitement ont été randomisés dans un groupe certolizumab pegol (400 mg aux semaines 0, 2 et 4, puis 200 mg toutes les 2 semaines) et dans un groupe placebo (une injection toutes les 2 semaines) selon un ratio de 4:1. Tous les patients pouvaient par ailleurs poursuivre un traitement par un agent de rémission classique.

La réponse ACR20, paramètre d’évaluation principal, a été atteinte chez 51,1 % des patients sous biothérapie et 25,9 % des témoins (p<0,001). Une différence similaire en faveur de l’agent biologique a été observée pour le paramètre d’évaluation secondaire, à savoir la proportion de répondeurs ACR50 (26,6 % vs 9,9 %; p<0,001). Après prise en compte de l’exposition antérieure à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFa), la différence en faveur de l’ajout du certolizumab demeurait importante tant chez les patients déjà exposés (47,2 % vs 27,5 %; p<0,01) que chez les patients jamais exposés (53,5 % vs 25,0 %; p<0,001). Comparativement aux témoins, les taux de réponse étaient également similaires indépendamment du nombre d’expositions antérieures à un anti-TNFa et du type ou du nombre d’agents de rémission classiques concomitants. Le taux global d’effets indésirables et le taux d’effets indésirables graves étaient comparables dans tous les groupes.

Fait peut-être encore plus important, la maîtrise précoce de la PR par quelque moyen que ce soit, y compris l’introduction rapide d’un anti-TNFa et d’un agent de rémission classique, semble améliorer l’issue à long terme. Selon les dernières données de l’étude de phase III PREMIER (Patients With Early Rheumatoid Arthritis), dans laquelle des patients atteints de PR ont été randomisés en vue de recevoir de l’adalimumab (anti-TNFa), du MTX ou une association des deux, les patients qui ont reçu d’emblée la bithérapie et que l’on a suivis pendant 8 ans au cours d’une phase de prolongation ouverte ont été plus nombreux à obtenir une rémission complète (28,7 %) que les patients ayant initialement reçu l’adalimumab (11,8 %) ou le MTX (16,9 %) en monothérapie.

«La progression radiographique à 8 ans était moins importante dans le groupe bithérapie [56,3 % vs 73,0 % et 72,9 % pour l’ADA et le MTX seuls]. De même, les patients sous bithérapie dès le début ont été plus nombreux à atteindre un faible niveau d’activité de la maladie [score DAS28 <2,6 : 71,3 %, 49,5 %, 58,4 %, respectivement]», rapporte le D^r Ferdinand Breedveld, Division de rhumatologie, Centre médical de l’Université de Leyde, Pays-Bas.

Quand envisager le recours à un agent biologique?

Dans ses recommandations de 2010, l’EULAR encourage les ajustements réguliers du traitement en vue d’une atteinte rapide de l’objectif de rémission, mais ne se prononce pas sur l’emploi d’un agent biologique dans les cas où la maladie est peu ou modérément active. Les données récentes de l’étude CERTAIN (Certolizumab Pegol in the Treatment of RA: Remission Induction and Maintenance in Patients with Low Disease Activity) pourraient cependant nous éclairer. Dans cet essai, 194 patients dont la PR se caractérisait par un faible niveau d’activité ont été randomisés en vue de recevoir le certolizumab ou un placebo et, ici encore, il était permis de poursuivre un traitement par un agent de rémission classique. L’ancienneté moyenne de la PR était d’environ 4,5 ans.

«Les taux de rémission [laquelle était définie par un score CDAI =2,8] associés au certolizumab après 20 et 24 semaines étaient plus de deux fois plus élevés que ceux observés dans le groupe placebo», rapporte le P^r Josef S. Smolen, École de médecine de Vienne, Autriche. De même, la proportion de patients chez qui la maladie est devenue plus active (modérée ou forte) après 24 semaines était inférieure dans le groupe sous traitement intensif (37 % vs 70,4 %; p<0,01). Le traitement a été bien toléré et aucune différence significative n’a été relevée au chapitre des effets indésirables graves (5,2 % pour l’agent biologique vs 7,1 % pour le placebo).

«Parmi les patients dont la PR se caractérisait depuis longtemps par une activité faible ou modérée, l’ajout du certolizumab à un agent de rémission non biologique a eu pour effet d’augmenter le taux de rémission et de stopper la progression», souligne le D^r Smolen, ajoutant que cette approche pourrait s’avérer un choix raisonnable en cas de persistance des symptômes.

Traiter jusqu’à l’atteinte des objectifs

Le principe de maîtrise serrée de la PR gagne du crédit, mais il importe de l’arrimer à celui de prise en charge ciblée, c’est-à-dire d’ajustements réguliers du traitement en fonction d’objectifs précis fixés conjointement par le médecin et le patient. «Traiter en fonction de cibles, cela veut dire qu’on définit un objectif thérapeutique, décidé par le clinicien et le patient, et qu’on ajuste le traitement régulièrement en se guidant sur une mesure qui est significative pour les deux», a expliqué la D^re Maya Buch, maître de conférence en rhumatologie, University of Leeds, Royaume-Uni, lors d’une séance scientifique.

La D^re Buch a cité plusieurs études, dont TICORA (Effect of a Treatment Strategy of Tight Control for Rheumatoid Arthritis), qui a montré que ce type de prise en charge intensive améliorait l’issue. Cette étude regroupait 111 patients atteints de PR qu’on a randomisés afin de comparer une stratégie de traitement intensive et la démarche standard (Grigor et al. Lancet 2004;364:263-9). Les patients du groupe intensif avaient 5,8 fois plus de chances (p<0,0001) d’atteindre le critère de bonne réponse ou de rémission; qui plus est, une analyse de coûts a révélé que le traitement intensif offrait en fait un meilleur rapport coût-efficacité. «La stratégie axée sur l’atteinte d’objectifs prédéfinis nécessite une surveillance étroite, mais elle est associée à une issue plus favorable et les patients préfèrent généralement cette approche», note la Dre Buch. Les résultats d’un sondage dévoilés au congrès lui donnent raison, d’ailleurs : 87 % des patients atteints de PR interrogés étaient d’accord pour dire que l’établissement d’objectifs de traitement personnels aurait un effet positif sur la prise en charge de leur maladie.

Résumé

Les patients polyarthritiques qui consultent un médecin souhaitent avant tout un soulagement de leurs symptômes, mais la norme de traitement vise la maîtrise de la maladie, un objectif plus global. En ajustant fréquemment le traitement et en mettant en œuvre des mesures rigoureuses pour supprimer les symptômes et enrayer l’inflammation, on peut ralentir ou même stopper la progression de la maladie et la menace de lésions articulaires irréversibles. Le développement constant d’agents capables de maîtriser l’activité de la maladie à des degrés naguère impensables vient enrichir notre arsenal thérapeutique et consolider les concepts de maîtrise serrée et de prise en charge axée sur l’atteinte des objectifs du traitement dans le contexte de la PR.