Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès canadien sur la santé cardiovasculaire

Vancouver, Colombie-Britannique / 22-26 octobre 2011

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Les données prouvant que le taux de C-HDL est l’un des plus puissants prédicteurs des événements cardiovasculaires (CV) sont irréfutables. La relation est bidirectionnelle : si un faible taux est corrélé avec un risque CV accru, un taux élevé est corrélé avec un effet protecteur. Les statines nous ont donné l’occasion de vérifier l’hypothèse voulant qu’un taux élevé de C-LDL soit un facteur de risque qui se traite, mais aucun agent sûr et efficace ne nous a encore permis de vérifier l’hypothèse C-HDL. De nouveaux agents qui l’on vient de commencer à évaluer dans le cadre d’essais de phase III ont le potentiel voulu pour ce faire, mais le bénéfice qui leur sera associé dépendra probablement du fait qu’ils stimulent les mécanismes protecteurs du C-HDL et non du simple fait qu’ils élèvent le taux de C-HDL.

Caractéristiques propres au C-HDL

«Le C-HDL exerce un effet protecteur pour des raisons que l’on ne peut pas cerner par un simple dosage», affirme le D^r Gordon Francis, directeur du programme pour un cœur sain et professeur titulaire de médecine, Division Endocrinologie et métabolisme, University of British Columbia, Vancouver. Le D^r Francis a expliqué en partie les raisons pour lesquelles les essais cliniques antérieurs n’avaient pas réussi à démontrer l’hypothèse C-HDL. Les HDL comportent au moins 37 fractions, et environ une centaine de protéines peuvent entrer dans leur composition. À vrai dire, il se compose davantage de protéines que de cholestérol.

Il semble maintenant essentiel de reconnaître cette complexité, car le C-HDL exerce de nombreuses fonctions, lesquelles dépendent largement des caractéristiques spécifiques des diverses fractions de C-HDL. Bien que l’efflux du cholestérol cellulaire soit la principale fonction attribuée au C-HDL, le C-HDL est aussi connu pour ses propriétés antioxydantes, antithrombotiques et anti-inflammatoires de même que pour ses effets favorables sur la fonction endothéliale, pour sa réparation de l’endothélium et pour son effet favorable sur le métabolisme glucidique. Il est sans doute important que le C-HDL soit capable de ramener le cholestérol au foie aux fins d’excrétion, en particulier qu’il puisse extraire le cholestérol des macrophages recrutés dans les athéromes, mais il est probable que d’autres fonctions contribuent à modifier le risque CV.

Des modulateurs/inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP [cholesteryl ester transfer protein]) de nouvelle génération – qui ont déjà atteint le stade des essais cliniques de phase III – nous donnent l’occasion de vérifier ces hypothèses. L’hypothèse C-HDL a été sérieusement ébranlée lorsque des chercheurs ont constaté que le torcetrapib, inhibiteur de la CETP, était associé à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues malgré une augmentation de 72 % du taux de C-HDL. Des études subséquentes ont révélé que cet agent exerçait des effets délétères en parallèle, notamment une élévation de la tension artérielle (TA) et un hyperaldostéronisme, qui venaient compliquer l’obtention d’un bénéfice clinique. Le dalcetrapib et l’anacetrapib, nouveaux modulateurs/inhibiteurs de la CETP, ont maintenant atteint le stade des essais cliniques de phase III, des essais de phase II ayant montré qu’ils n’exerçaient pas ces effets délétères ni d’autres effets délétères en parallèle.

Dans l’attente de données de phase III

Intitulé dal-OUTCOMES, l’essai de phase III sur le dalcetrapib – dont le recrutement est maintenant terminé – devrait générer ses premiers résultats en 2013, précise l’un des investigateurs principaux, le D^r Jean-Claude Tardif, directeur de la recherche, Institut de cardiologie de Montréal, Québec. Comme l’explique ce dernier, 15 872 patients ont été randomisés de façon à recevoir 600 mg de dalcetrapib ou un placebo de 4 à 12 semaines après un syndrome coronarien aigu. Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était le délai précédant la survenue de l’un ou l’autre des événements suivants : mort imputable à la maladie coronarienne, infarctus du myocarde (IM) aigu non mortel, hospitalisation pour un syndrome coronarien aigu (absence de biomarqueur, mais présence d’anomalies à l’ECG), arrêt cardiaque rattrapé ou AVC d’origine athérothrombotique, mortel ou non.

Deux essais multicentriques de phase II maintenant terminés, dal-VESSEL et dal-PLAQUE, ont rassuré toutes les parties concernées quant à l’innocuité du dalcetrapib.

Lors de l’essai dal-VESSEL, on a évalué les fluctuations de la TA et de la dilatation flux-dépendante (DFD) chez 476 patients randomisés de façon à recevoir 600 mg de dalcetrapib ou un placebo. La TA n’a pas fluctué et la DFD, marqueur de la fonction endothéliale, ne s’est ni améliorée ni détériorée. Même s’il ne s’agissait pas d’un essai clinique avec paramètres d’évaluation, précise l’investigateur principal, le D^r Thomas F. Lüscher, Université de Zurich, Suisse, on a signalé moins d’événements CV confirmés dans le groupe sous traitement actif (2 vs 5) malgré la courte durée – 36 semaines – de l’étude. «Le dalcetrapib a diminué l’activité de la CETP, augmenté le taux d’ApoA1 et augmenté le taux de C-HDL de 31 % sans pour autant modifier les taux de C-LDL ou d’ApoB 100», souligne-t-il.

L’essai dal-PLAQUE, qui regroupait 130 patients, avait pour objectif de démontrer une différence quant au fardeau athéromateux à l’aide d’études reposant sur l’imagerie. Comme le précise M. Zahi A. Fayad, PhD, directeur, recherche en imagerie cardiovasculaire, Mount Sinai School of Medicine, New York, cette étude a objectivé un lien entre, d’une part, l’élévation du C-HDL sous dalcetrapib et, d’autre part, la diminution de l’inflammation vasculaire et des changements vasculaires. «À l’IRM, les chercheurs ont observé une progression moindre du fardeau athéromateux mesuré en fonction de la superficie totale des vaisseaux après 24 mois de traitement par le dalcetrapib, comparativement au placebo», conclut le M. Fayad.

Intitulé REVEAL, l’essai de phase III sur l’anacetrapib devrait générer ses premiers résultats dans quelques années. Faisant suite à des données de phase II encourageantes, cet essai regroupe environ 30 000 patients ayant des antécédents d’IM, de maladie vasculaire cérébrale, de maladie artérielle périphérique ou de diabète et qui ont été randomisés de façon à recevoir 100 mg d’anacetrapib ou un placebo. Le paramètre principal est la survenue d’un IM ou le recours à une intervention de revascularisation coronarienne. Les essais dal-OUTCOMES et REVEAL ont tous deux été conçus pour tester ces agents au sein de populations de patients à risque élevé d’événement, l’objectif étant de démontrer leur effet protecteur contre les événements CV sur une période relativement courte.

Élévation du C-HDL sous un nouvel angle : qualité vs quantité

Certes, l’hypothèse C-HDL pourrait être vérifiée grâce à ces deux modulateurs/inhibiteurs de la CETP de nouvelle génération, mais leurs différences pourraient aussi nous éclairer considérablement quant aux mécanismes de protection CV si l’un se révélait supérieur à l’autre. Dans les essais cliniques menés à ce jour, l’anacetrapib – comparativement au dalcetrapib – a été associé à une élévation plus marquée du taux plasmatique de C-HDL; cependant, le dalcetrapib permet la régénérescence des pré-bêta HDL, fraction de HDL la plus active pour le transport inverse du cholestérol ABCA-1-dépendant. De l’avis du D^r Francis, l’anacetrapib – à l’instar du torcetrapib – inhibe la régénérescence des pré-bêta HDL et la formation des alpha-1 HDL, qui contribuent toutes deux à promouvoir le transport inverse du C-HDL.

Le D^r Jay Heinecke, professeur titulaire de médecine, Division Métabolisme, endocrinologie et nutrition, University of Washington, Seattle, abonde dans le même sens. Il a d’ailleurs cité une étude publiée récemment lors de laquelle on a montré que le taux de C-HDL – bien que corrélé avec l’efflux du cholestérol des macrophages – n’était responsable de la variabilité que dans une proportion de 40 % (Khera et al. N Engl J Med 2011;364:127-35). Ses propres travaux sur la définition d’un C-HDL dysfonctionnel ont aussi donné lieu à des études sur la composition en protéines, selon lesquelles divers agents conçus pour élever le C-HDL exerceraient des effets distincts selon leur influence sur la composition en protéines. Il a présenté diverses données expérimentales indiquant que la qualité du C-HDL prévaut sur sa quantité. «Nous avons besoin de nouveaux paramètres pour évaluer le C-HDL. Nous avons maintenant pas mal de données montrant que le taux de C-HDL n’est pas, à lui seul, prédicteur de l’effet sur le risque CV», explique le D^r Heinecke.

En quête d’autres données cliniques

Le D^r Jacques Genest, directeur, Centre de médecine novatrice, Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, Montréal, Québec, indique par ailleurs que l’avenir du C-HDL en tant que cible du traitement dépend des efforts que l’on déploiera pour améliorer la qualité plutôt que la quantité du C-HDL. «Le C-HDL est très prometteur, mais nous avons besoin de biomarqueurs fonctionnels – et non du dosage de sa masse – pour comprendre son rôle», poursuit le D^r Genest, qui se dit «convaincu de l’importance d’aller de l’avant» avec les essais dal-OUTCOMES et REVEAL.

L’hypothèse C-HDL sera revérifiée à l’aide de critères en évolution. Certes, il est important d’élever le taux de C-HDL, mais il se pourrait que la diminution du risque CV dépende de diverses fonctions du C-HDL, selon la façon dont un agent conçu pour élever le taux de C-HDL agit sur les diverses fractions de C-HDL. Bien que la théorie soit plus complexe qu’on le pensait, la possibilité d’un bénéfice associé aux nouveaux agents est encore plus grande, car les mécanismes moléculaires du C-HDL sont mieux compris et mieux ciblés.

Résumé

Les agents de nouvelle génération conçus pour élever le taux de C-HDL font maintenant l’objet de vastes essais de phase III. Les deux agents actuellement à l’étude sont de la même classe que le torcetrapib, qui n’a pas réussi à se montrer bénéfique, mais ni l’un ni l’autre ne semblent avoir en commun avec le torcetrapib les effets parallèles qui avaient neutralisé l’efficacité de ce dernier. Cela dit, les deux nouveaux agents diffèrent l’un de l’autre quant à leurs effets relatifs sur les fonctions du C-HDL, et ces différences pourraient nous éclairer sur la façon dont ce facteur prédictif, actuellement un marqueur d’événement, pourrait devenir un médiateur d’événement que l’on pourra cibler.

Nota : Au moment de la mise sous presse, les modulateurs/inhibiteurs de la CETP n’était pas commercialisé au