Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

42e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Atlanta, Géorgie / 2-5 juin 2006

La recherche présentée au congrès indique que le bevacizumab, un anticorps monoclonal, pourrait être efficace et sans risque lorsqu’il est associé à divers protocoles de chimiothérapie standard chez des patients souffrant d’un cancer colorectal métastatique qui sont traités en milieu communautaire.

Études BEAT et BRITE

Le Dr Scott Berry, professeur adjoint de médecine, University of Toronto, Ontario, et ses collaborateurs qui ont participé à la première étude BEAT (Bevacizumab Expanded Access Trial) ont constaté que l’anticorps monoclonal peut être associé en première intention avec d’autres schémas généralement utilisés dans le cancer colorectal métastatique sans causer de toxicité excessive. Comme l’explique le Dr Berry, cet essai pivot a montré que l’ajout du bevacizumab au protocole irinotécan/5-fluoro-uracile (5-FU) en bolus/leucovorine (IFL) avait amélioré significativement la survie globale (SG), plus précisément de 30 %, par rapport au protocole IFL seul (p<0,001) (Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350[23]:2335-42).

Cependant, lorsque les résultats de l’étude ont finalement été publiés, «le protocole IFL commençait à ne plus être aussi utilisé, car de nouvelles données laissaient entendre que les schémas perfusés comme FOLFOX (5-FU/oxaliplatine/leucovorine) et FOLFIRI (5-FU/irinotécan/leucovorine) avaient des profils de toxicité légèrement meilleurs et, dans certains cas, étaient plus efficaces», explique le Dr Berry. L’étude BEAT était donc conçue pour évaluer le bevacizumab en association avec des protocoles davantage utilisés à l’heure actuelle, ce qui a permis aux médecins de choisir le protocole de chimiothérapie qui, à leur avis, était le plus approprié pour chaque patient, ajoute-t-il. Les chercheurs avaient en main des données sur 1789 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et répartis dans 41 pays pour cette analyse des effets indésirables graves nécessitant l’hospitalisation.

Les fluoropyrimidines les plus utilisées en association avec le bevacizumab étaient le 5-FU en perfusion et la capécitabine; les doublets les plus fréquents étaient l’association du bevacizumab avec les protocoles FOLFOX, FOLFIRI et XELOX (capécitabine/oxaliplatine). Le suivi médian était de 8,7 mois. À 60 jours, la mortalité était encore faible à 2,5 %. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 479 patients (27 %) de la cohorte durant l’étude, mais les investigateurs ont estimé que seulement 9 % des effets indésirables graves étaient liés au bevacizumab. Une perforation du tube digestif a été rapportée chez 1,2 % des patients, et 11 perforations et épisodes de saignements gastro-intestinaux ont entraîné la mort. De ces 11 patients décédés, trois ont subi uniquement une perforation du tube digestif, cinq ont eu une hémorragie et trois ont eu les deux. Des saignements rectaux ont été notés chez les huit patients qui ont eu un épisode hémorragique, outre une hémoptysie chez deux patients, une hématémèse chez trois patients, une épistaxis chez deux patients et une hémorragie cérébrale chez un patient. Des événements thrombo-emboliques artériels ont aussi été rapportés chez 13 patients, et deux se sont révélés mortels.

«À ce jour, nous avons pu démontrer que l’association du bevacizumab avec divers protocoles de chimiothérapie, et non uniquement avec le protocole IFL, se caractérise par un profil de toxicité très semblable à ce que l’on a observé dans l’essai de phase III où cet anticorps monoclonal était associé au protocole IFL. L’étude ayant été réalisée en conditions réelles, les patients n’étaient peut-être pas en aussi bonne forme que les sujets d’essais randomisés. Le taux d’effets indésirables est très semblable à ce que l’on a observé dans l’essai pivot majeur, et aucun nouveau signe de toxicité n’a été signalé», affirme le Dr Berry.

Le Dr Mark Kozloff, associé de clinique en médecine, section d’hémato-oncologie, University of Chicago, Illinois, a fait état d’une expérience similaire dans sa mise à jour des résultats de l’étude BRITE (Bevacizumab Regimens Investigation of Treatment Effects and Safety) effectuée à partir d’une imposante base de données d’observation aux États-Unis. L’étude d’observation BRITE a été amorcée au moment où la FDA a homologué le bevacizumab, et on a mis sur pied la base de données pour en évaluer l’innocuité et l’efficacité au sein d’une vaste population communautaire de patients souffrant d’un cancer colorectal métastatique qui n’avaient pas fait l’objet d’une sélection aussi rigoureuse. Les patients recevaient cet agent en association avec n’importe quel protocole de chimiothérapie standard administré en première intention et étaient suivis pendant un maximum de trois ans. «Nous avons calculé que la survie sans progression [SSP] était d’environ 10,2 mois – ce qui ressemble beaucoup aux résultats de l’étude pivot ayant prouvé le bénéfice du bevacizumab. Ainsi, dans le contexte d’une vaste étude communautaire, nous avons pu dupliquer le bénéfice du bevacizumab en association avec divers protocoles de chimiothérapie», explique le Dr Kozloff.

Chez la «grande majorité» des patients, la tolérabilité du traitement a été exceptionnelle, ajoute-t-il. Environ 16 % des patients ont manifesté une hypertension qui a dû être traitée. L’incidence des épisodes hémorragiques de classe 3 ou 4 était faible (2,2 %), tout comme celle des perforations du tube digestif (1,7 %) et des événements thrombo-emboliques artériels (1,5 %). Des saignements postopératoires ou des complications de la cicatrisation des plaies ont été signalés chez 1,4 % des patients. Comme le fait remarquer le Dr Kozloff, la cause des perforations du tube digestif a été identifiée chez les deux tiers des patients qui ont eu cet effet indésirable grave.

Les facteurs de risque qui semblaient prédisposer les patients sous bevacizumab aux perforations du tube digestif étaient la diverticulite aiguë, un abcès intra-abdominal, les occlusions gastro-intestinales, une tumeur au site de la perforation et une irradiation abdominale ou pelvienne préalable. «Le profil d’effets indésirables ne diffère pas du profil observé dans l’étude pivot de phase III. Là encore, il est rassurant de voir que, dans un contexte communautaire d’envergure et non seulement dans les hôpitaux universitaires, des patients un peu plus âgés et parfois un peu plus malades que les sujets d’un essai randomisé peuvent recevoir ce médicament avec la chimiothérapie et en tirer profit sans pour autant avoir plus d’effets indésirables», affirme le Dr Kozloff. En effet, seulement 1,5 % des patients de la base de données de BRITE ont abandonné le traitement par le bevacizumab de manière définitive en raison d’effets indésirables graves liés au traitement.

Risque initial

La même stratégie antiangiogénique a semblé améliorer les résultats sans égard au risque initial chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Dans une analyse rétrospective de l’étude d’homologation effectuée par Hurwitz et al., laquelle analyse a été présentée par le Dr Fairooz Kabbinavar, professeur agrégé de médecine, University of California at Los Angeles, les investigateurs se sont attelés cette fois à la tâche d’évaluer l’efficacité de l’ajout du bevacizumab chez des patients ayant des facteurs de risque de mauvais pronostic, dont un indice fonctionnel médiocre, la présence de symptômes et la présence de multiples tumeurs. «Sans égard au groupe pronostique (risque faible, moyen ou élevé) auquel ils appartenaient, les patients qui ont reçu le bevacizumab ont obtenu de meilleurs résultats que ceux qui recevaient la chimiothérapie seule. C’est donc dire que le bevacizumab améliore l’efficacité du traitement sans égard à la présence de facteurs de mauvais pronostic», affirme le Dr Kabbinavar.

Fait important, la toxicité était aussi comparable dans les trois catégories de risque. «Le bevacizumab est une nouvelle stratégie de traitement du cancer : il attaque la tumeur de façon indirecte en ciblant son irrigation sanguine, poursuit le Dr Kabbinavar. Nous pensons également qu’il contribue à diriger la chimiothérapie vers le foyer tumoral de façon plus efficace. Tous ces facteurs semblent permettre au médicament de travailler en synergie avec la chimiothérapie.»

Les investigateurs de l’étude AVIRI ont aussi montré que le traitement de première intention par le bevacizumab peut être associé sans risque à des protocoles à base d’irinotécan et de 5-FU en perfusion (FOLFIRI). Dans le cadre de cet essai multicentrique et ouvert, les patients recevaient six cycles de FOLFIRI, mais des variations telles que le schéma FOLFIRI simplifié ou le schéma hebdomadaire étaient permises, précisent les investigateurs. Le bevacizumab à 5 mg/kg était administré le jour 1 d’un cycle de deux semaines, jusqu’à la progression de la maladie. En tout, 209 patients souffrant d’un cancer colorectal métastatique jamais traité au préalable ont été inclus dans l’analyse partielle. Comme l’a noté l’investigateur principal, le Dr Alberto Sobrero, professeur titulaire d’oncologie médicale, Ospedale San Martino, Gênes, Italie, plus de la moitié des patients avaient reçu au moins 12 administrations de bevacizumab au terme de l’étude. Environ 45 % des patients ont obtenu soit une réponse complète, soit une réponse partielle, selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), alors que la maladie s’est stabilisée chez plus de 45 % de la cohorte. Les données d’innocuité étaient semblables à celles que l’on avait déjà rapportées, notamment un taux de 2,9 % d’événements thrombo-emboliques artériels. Une perforation du tube digestif a été signalée chez deux patients, et la mortalité à 60 jours était de 2 %. «Les données partielles indiquent que le taux de SSP estimé à six mois est de 82 %, font valoir les investigateurs, et nous avons découvert que l’on peut associer le bevacizumab sans risque avec l’irinotécan et le 5-FU en perfusion et obtenir d’excellents résultats. Ce sont donc des résultats très prometteurs.»

Cancer gastrique

Il importe de souligner que, dans certaines parties du monde, surtout en Asie, les tumeurs gastro-œsophagiennes sont aussi courantes – et aussi mortelles – que le cancer du poumon. Ainsi, tout traitement qui répond mieux aux besoins des patients atteints d’un cancer gastrique avancé pourraient avoir des retombées majeures sur l’issue globale. Il est ressorti des données d’une étude de phase II que le protocole capécitabine plus cisplatine (XP) était doté d’une activité comparable à celle du schéma standard 5-FU/cisplatine (FP) dans le cancer gastrique avancé, mais le protocole XP pourrait être plus pratique parce qu’il se prend par voie orale et ne nécessite pas l’hospitalisation pour la perfusion, comme c’est le cas du 5-FU.

Dans sa présentation, le Dr Yoon Koo Kang, Centre médical asiatique, Séoul, République de Corée, a expliqué que les données d’une étude de phase III sur l’efficacité et l’innocuité de ce traitement chez des patients atteints d’un cancer gastrique avancé jamais traité au préalable avaient confirmé les résultats prometteurs de l’étude de phase II. Après randomisation, les patients recevaient en première intention soit le protocole XP, soit le protocole FP. Dans le groupe XP, les patients recevaient la capécitabine orale à raison de 1000 mg/m2 b.i.d. les jours 1 à 14 plus le cisplatine à raison de 80 mg/m2 le jour 1 d’un cycle de trois semaines, alors que les patients du groupe FP recevaient le 5-FU à raison de 800 mg/m2/jour en perfusion continue les jours 1 à 5, plus la même dose de cisplatine toutes les trois semaines. Les patients étaient traités jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

L’étude était fondée sur une hypothèse de non-infériorité, et le paramètre principal était la non-infériorité au chapitre de la SSP. En tout, 316 patients atteints d’un cancer gastrique avancé ont été admis à l’étude entre avril 2003 et janvier 2005, et la durée médiane du suivi a été d’environ 21 mois dans les deux groupes. La médiane de SSP était de 5,6 mois chez les patients du groupe XP et de 5,0 mois chez ceux du groupe FP, précise le Dr Kang. La médiane de SG était de 10,5 mois dans le groupe XP et de 9,3 mois dans le groupe FP. Selon les critères RECIST stricts, le taux de réponse globale se chiffrait à 41 % dans le groupe XP, par comparaison à 29 % dans le groupe FP, «de sorte que la réponse au protocole XP était supérieure à la réponse au protocole FP», fait valoir le Dr Kang. Les effets indésirables de classe 3 ou 4 qui étaient liés au traitement et qui étaient les plus fréquents étaient la neutropénie (16 % dans le groupe XP vs 19 % dans le groupe FP), les vomissements (7 % dans le groupe XP vs 9 % dans le groupe FP), la diarrhée (5 % dans les deux groupes) et l’anémie (5 % dans le groupe XP vs 3 % dans le groupe FP). Les autres effets indésirables de classe 3 ou 4 sont survenus chez moins de 5 % des patients, et l’incidence du syndrome des mains et des pieds douloureux, tous grades confondus, était assez faible : 22 % dans le groupe XP vs 4 % dans le groupe FP.

«L’objectif premier de l’étude a été atteint, le taux de réponse ayant été meilleur dans le groupe XP que dans le groupe FP», de conclure le Dr Kang, qui ajoute que «le protocole XP évite les inconvénients et les complications associés à la perfusion du 5-FU. Le protocole XP devrait donc devenir la nouvelle norme dans le traitement du cancer gastrique avancé.»

Selon une autre étude de phase III dont l’objectif était de comparer, au chapitre de l’innocuité, le protocole XELOX et le protocole 5-FU/LV (leucovorine) en bolus intraveineux, tous deux administrés comme traitement adjuvant dans le cancer colorectal de stade III, l’administration du protocole XELOX est faisable en pareil contexte. En effet, le protocole XELOX a semblé entraîner une incidence moindre de myélosuppression et de stomatite que le protocole 5-FU/LV, quoiqu’il ait été associé à une toxicité cutanée et neurosensorielle plus marquée. Comme l’affirme l’auteur principal, le Dr Hans-Joachim Schmoll, Université Martin Luther, Halle, Allemagne, cette étude de phase III ouverte et randomisée regroupait 1861 patients qui ont reçu le protocole XELOX (n=937) ou le protocole 5-FU/LV (n=924). Les données sur l’efficacité ne seront pas dévoilées avant 2007. Cela dit, les données d’innocuité de cette présentation ont révélé que 22 % des patients s’étaient retirés du groupe XELOX pour des raisons de toxicité, par comparaison à 9 % des sujets randomisés dans l’autre groupe. Chez un petit nombre de patients, on a dû arrêter le traitement, réduire la dose ou différer les cycles de capécitabine ou de cisplatine, et ce fut le cas également chez quelques patients recevant le protocole 5-FU/LV. Les signes d’hématotoxicité de classe 3 ou 4 étaient moins fréquents chez les sujets recevant le protocole XELOX (9 %) que chez ceux recevant le protocole 5-FU/LV (16 %), et le protocole XELOX a été associé à un taux plus faible de neutropénie fébrile (moins de 1 %) que le protocole 5-FU/LV (4 %). Les taux des autres effets indésirables étaient comparables dans les groupes XELOX et 5-FU/LV, «ce qui donne à penser que le protocole XELOX est doté d’un profil d’innocuité comparable à celui du protocole 5-FU/LV en bolus comme traitement adjuvant dans le cancer du côlon de stade III», notent les auteurs.

Une analyse du coût de la capécitabine dans le traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III a révélé que, si cet agent entraîne plus de coûts directs que le 5-FU, le coût supplémentaire reste dans les limites acceptables en termes d’années-personnes sans incapacité lorsque l’on tient compte des coûts indirects. Comme l’expliquait le Dr Kiran Virik, professeur adjoint de médecine, Dalhousie University, Halifax, Nouvelle-Écosse, les chercheurs ont entrepris une analyse de minimisation des coûts de la capécitabine et du 5-FU, tous deux administrés en association avec la leucovorine. Les coûts directs étaient notamment le coût d’achat des médicaments, les médicaments de soutien, les épreuves de laboratoire et l’utilisation des ressources du système de santé, alors que les coûts indirects étaient les déplacements et le coût de l’option d’après les salaires moyens au sein de la province et les taux de participation moyens. «Le modèle de Markov élaboré – qui utilisait une cohorte hypothétique de 1000 patients atteints d’un cancer du côlon de stade III – a permis de projeter les coûts et les résultats sur une période de cinq ans», font valoir les investigateurs.

Sur les plans des coûts directs totaux, celui du 5-FU se chiffrait à 3490 $ alors que celui de la capécitabine atteignait 9693 $, mais les coûts indirects totaux étaient beaucoup plus élevés dans le cas du 5-FU (3288 $) que de la capécitabine (824 $). Le modèle a aussi démontré que, après cinq ans, la capécitabine pourrait offrir un bon rapport coût-efficacité selon une démarche traditionnelle dans laquelle on suppose (d’après les données des essais cliniques) que la capécitabine est associée à un risque relatif de récurrence plus faible de 10 % que le 5-FU. À l’aide de ces données, les investigateurs ont conclu que la capécitabine offre un bon rapport coût-efficacité et que c’est une bonne solution de rechange au 5-FU lorsque le taux de survie sans rechute est tel que le taux rapporté dans l’essai pivot de Twelves et al. (N Engl J Med 2005;352[26]:2696-704).

Questions et réponses

Les questions et les réponses qui suivent sont tirées d’un entretien avec le Dr Fairooz Kabbinavar, professeur agrégé de médecine, University of California at Los Angeles, et le Dr Alberto Sobrero, professeur titulaire d’oncologie médicale, Ospedale San Martino, Gênes, Italie.

Q : Peut-on associer le bevacizumab à n’importe quel protocole standard de chimiothérapie utilisé dans le traitement du cancer colorectal?

Dr Kabbinavar : Oui, il semble compatible avec tous les protocoles de chimiothérapie essayés, et il n’exacerbe pas les effets indésirables de la chimiothérapie. Ses propres effets indésirables peuvent aussi être traités.

Q : Les traitements ciblés ont-ils finalement gagné leurs lettres de noblesse après toutes ces années?

Dr Kabbinavar : Tout à fait. Les traitements ciblés font couler beaucoup d’encre depuis déjà longtemps, et le bevacizumab est un exemple de traitement ciblé dont les résultats en laboratoire se sont concrétisés.

Q : Quelles sont les caractéristiques du bevacizumab qui le rendent si utile dans tous les groupes de patients atteints d’un cancer colorectal métastatique?

Dr Sobrero : Cet agent permet de ralentir la progression de la maladie. Dans les études comparatives et randomisées, que ce soit dans le cancer colorectal ou le cancer du poumon, le taux de réponse augmente de 10 % à 15 % sous l’effet du bevacizumab. Grâce à ce gain de 10 % à 15 %, on obtient un gain de SSP de l’ordre de 60 % à 70 % par rapport à la chimiothérapie seule. Il faut voir les choses sous cet angle pour vraiment apprécier les retombées remarquables du traitement. En fait, je dirais que le bevacizumab est le médicament le plus prometteur que nous n’ayons jamais eu dans le cancer colorectal parce qu’il prolonge la SSP de 70 % et la survie globale de 35 %.