Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÉRES MÈDICALES - 59e Séance scientifique annuelle de l’American College of Cardiology (ACC)

Atlanta, Géorgie / 14-16 mars 2010

Les résultats d’essais multinationaux de phase III récents qui comparaient directement deux nouveaux antiplaquettaires, le ticagrelor et le prasugrel, avec le clopidogrel – l’agent de référence depuis longtemps déjà – ont montré qu’un effet antiplaquettaire plus prononcé conférait une meilleure protection contre les événements vasculaires. La diminution importante du risque d’atteinte du paramètre principal mixte – décès d’origine cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IM) non mortel et AVC non mortel – associée aux deux agents, par rapport au clopidogrel, témoigne de la pertinence d’une activité antiplaquettaire plus forte. Il faudra toutefois rester vigilant au vu de l’augmentation potentielle du risque hémorragique chez certains patients.

Lors de l’essai PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), le ticagrelor a été associé à une baisse de 16 % du risque relatif d’atteinte du paramètre mixte (HR de 0,84; IC à 95 % : 0,77 à 0,92; p<0,001) par rapport au clopidogrel chez des patients hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu (SCA), avec ou sans sus-décalage du segment ST. Lors de l’essai TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38), le prasugrel a pour sa part été associé à une baisse de 19 % du risque relatif d’atteinte de ce même paramètre mixte (HR de 0,81; IC à 95 % : 0,73 à 0,90; p<0,001) par rapport au clopidogrel chez des patients hospitalisés pour un SCA et devant subir une intervention coronarienne percutanée (ICP). Dans un cas comme dans l’autre, la plus grande efficacité concorde avec de nombreuses données expérimentales montrant que ces nouveaux antiplaquettaires agissent plus rapidement et plus efficacement.

«Selon toutes probabilités, le clopidogrel a encore un rôle à jouer chez certains patients, alors je ne crois pas que nous cesserons de l’utiliser, mais ces études d’envergure montrent que ce n’est pas le plus efficace des antiplaquettaires pour réduire l’incidence des événements vasculaires chez les victimes d’un SCA, même lorsqu’il est administré à forte dose», affirme le D^r Jeffrey Anderson, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City.

Le D^r Deepak Bhatt, directeur du programme de cardiologie interventionnelle intégrée, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, abonde dans le même sens. Lors de l’essai TRITON-TIMI 38, en termes absolus, la réduction de 2,2 % (p<0,001) du risque d’atteinte du paramètre principal mixte (événements vasculaires majeurs) associée au prasugrel par rapport au clopidogrel excédait l’augmentation de 0,3 % (p=0,002) des hémorragies mortelles, fait-il remarquer. Lors de l’essai PLATO, on n’a observé aucune différence significative entre le ticagrelor et le clopidogrel quant au taux d’hémorragies majeures. En outre, le ticagrelor a été associé à une diminution de la mortalité toutes causes confondues, l’un des paramètres secondaires.

«La baisse de mortalité toutes causes confondues – qui est loin d’être un paramètre facile à atteindre – indique sans l’ombre d’un doute qu’un traitement est supérieur à l’autre sur le plan de la survie, somme toute le résultat le plus important», poursuit le D^r Bhatt. Il est bien sûr d’accord pour dire qu’une brochette d’agents ne peut que faciliter l’individualisation du traitement antiplaquettaire, mais, comme d’autres chercheurs, il accorde une importance particulière à l’innocuité relative du ticagrelor sur le plan hémorragique, facteur qui a sans doute contribué à la baisse de mortalité associée à cet agent. La diminution de 22 % du risque relatif de décès toutes causes confondues (HR de 0,78; IC à 95 % : 0,69-0,89; p<0,001) enregistrée lors de l’essai PLATO était hautement significative. Qui plus est, une nouvelle analyse – dont la publication remonte à plus de six mois (Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57) – a révélé que la baisse de mortalité était distribuée de façon assez égale parmi les sous-groupes de l’étude (N=18 624).

Implications d’une analyse de l’essai PLATO

Une analyse rétrospective récente – qui portait sur les 1899 sujets de l’essai PLATO ayant reçu un pontage aortocoronarien (PAC) après la randomisation – a mis en évidence une diminution de 16 % du risque relatif de décès chez les sujets sous ticagrelor, comparativement aux sujets sous clopidogrel (HR de 0,84; IC à 95 % : 0,60 à 1,16; p=0,29). La puissance statistique de l’étude était insuffisante pour faire ressortir une différence entre les sous-groupes quant au risque d’atteinte du paramètre principal mixte, mais la baisse de mortalité en faveur du ticagrelor était hautement significative au sein de cette population. Plus précisément, on a enregistré une diminution de 51 % (HR de 0,49; IC à 95 % : 0,32 à 0,77; p<0,01) de la mortalité toutes causes confondues et une diminution de 46,6 % (p<0,01) de la mortalité d’origine CV (Figure 1). À l’instar des résultats obtenus chez l’ensemble des sujets de l’essai PLATO, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement quant aux hémorragies majeures associées aux PAC.

Lors de l’essai PLATO, les patients ont été randomisés de façon à recevoir une dose d’attaque de ticagrelor (180 mg) ou de clopidogrel (300 mg) au moment de leur hospitalisation, mais les patients qui avaient déjà reçu du clopidogrel (soit comme traitement antiplaquettaire d’entretien, soit comme dose d’attaque administrée par les intervenants d’urgence) n’ont pas été exclus de l’étude. Une proportion non négligeable de patients du groupe clopidogrel a donc reçu 600 mg le jour de l’admission à l’hôpital. La dose d’entretien était de 75 mg une fois par jour dans le cas du clopidogrel et de 90 mg deux fois par jour dans le cas du ticagrelor. Chez les sujets devant recevoir un PAC après leur arrivée à l’hôpital – lesquels ont d’ailleurs fait l’objet d’une nouvelle analyse présentée par le D^r Claes Held, Centre de recherche clinique d’Uppsala, Université d’Uppsala, Suède –, on recommandait d’arrêter l’administration du ticagrelor de 24 à 72 heures avant l’intervention et celle du clopidogrel, cinq jours avant l’intervention. Tous ces patients ont reçu un pontage dans un délai de sept jours suivant l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude.

Figure 1. PLATO : diminution du risque relatif chez les patients pontés

Les résultats obtenus chez les patients pontés aident à valider l’une des caractéristiques du ticagrelor, à savoir que – contrairement au clopidogrel et au prasugrel – c’est un agent réversible. Si ces trois agents exercent un effet antiplaquettaire en inhibant le récepteur P2Y₁₂, le ticagrelor et le prasugrel se caractérisent par une action plus rapide et plus forte, si bien que l’effet maximal est obtenu plus rapidement. Cependant, contrairement au clopidogrel ou au prasugrel, dont la liaison au récepteur est irréversible, le ticagrelor quitte son récepteur après avoir exercé son activité pharmacologique, permettant ainsi le rétablissement de la fonction plaquettaire. Les victimes d’un SCA susceptibles d’être pontés comptent parmi les patients pour qui la réversibilité est un avantage, car elle permet de mieux prédire le retour de l’activité plaquettaire. Cette réversibilité explique probablement l’absence de différence significative entre les deux groupes quant au taux d’hémorragies majeures (7,4 % vs 7,9 %; p=0,32) chez les patients pontés, même si ces patients étaient mieux protégés contre les événements.

Hémorragies et mortalité toutes causes confondues

Lors de l’essai TRITON-TIMI 38, dont les résultats ont été publiés il y a plus de deux ans (Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15), la baisse globale de mortalité associée au prasugrel, par rapport au clopidogrel, n’a pas atteint le seuil de signification statistique (3,0 % vs 3,2 %; p=0,64), mais la baisse de mortalité était significative dans les sous-groupes pour qui l’avantage relatif associé au prasugrel était le plus marqué, comme les patients diabétiques (1,8 % vs 3,8 %; p<0,0001). Inversement, dans certains sous-groupes, on n’a noté aucun avantage relatif ou, qui pis est, on a noté un risque de préjudice étant donné que l’augmentation du risque hémorragique excédait la diminution du risque relatif d’événement vasculaire. Ces sous-groupes étaient les patients de plus de 75 ans, les patients dont le poids était inférieur à 60 kg et les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’ischémie cérébrale transitoire. C’est la variabilité du ratio bénéfice:risque chez les sujets de l’essai TRITON-TIMI 38 qui incite les chercheurs à recommander l’individualisation du traitement une fois que ces nouveaux antiplaquettaires plus actifs seront commercialisés.

Dans le cadre de l’essai PLATO, le risque d’hémorragie majeure au sein de la population globale et des sous-groupes évalués, y compris les sous-groupes définis en fonction de l’âge ou du poids, était semblable dans les groupes ticagrelor et clopidogrel. Il est ressorti d’une analyse détaillée de toutes les formes d’hémorragie majeure que seuls les épisodes hémorragiques ne survenant pas au cours d’un PAC étaient plus fréquents sous ticagrelor que sous clopidogrel (4,5 % vs 3,8 %; p=0,03).

«Il ne fait aucun doute que certains patients peuvent bénéficier d’un effet antiplaquettaire plus marqué et que, chez ces patients, les nouveaux agents nous donnent la possibilité de réduire substantiellement le risque d’événement vasculaire», souligne le D^r Marc Sabatine, Brigham and Women’s Hospital.

Dyspnée et pauses ventriculaires

Bien que le ticagrelor ait été bien toléré dans le cadre de l’essai PLATO, il a été associé à deux effets indésirables préoccupants, notamment la dyspnée (13,8 % vs 7,8 %; p<0,001) et les pauses ventriculaires d’au moins trois secondes mises en évidence par l’enregistrement Holter (5,8 % vs 3,6 %; p=0,01). Ces deux effets indésirables font actuellement l’objet de nouvelles analyses ayant pour but de définir leur pertinence clinique. L’une des analyses vise à évaluer la fonction pulmonaire chez 199 sujets de PLATO, notamment par une oxymétrie pulsée et une spirométrie de même que par une évaluation des volumes pulmonaires et de la capacité de diffusion. Les tests étaient réalisés sous traitement médicamenteux, puis de 20 à 30 jours après l’arrêt du traitement antiplaquettaire. L’étude n’a pas réussi à faire ressortir de différence entre les deux groupes quant à la fonction pulmonaire, quel qu’ait été le moment où les tests étaient réalisés.

«Ces données laissent entendre que la dyspnée est un effet transitoire quelconque du ticagrelor et non le résultat d’un changement de la fonction pulmonaire sous ticagrelor», explique le D^r Robert F. Storey, University of Sheffield, Royaume-Uni. Selon les résultats de la population globale de l’essai PLATO, moins de 1 % (0,9 %) des sujets ont mis fin à leur traitement par le ticagrelor pour une dyspnée même si plus de 10 % (13,8 %) ont eu au moins un épisode. Lorsqu’on lui a demandé à quoi ce phénomène pouvait tenir, le D^r Storey a répondu : «Nous pensons qu’il tient à l’effet sur l’adénosine. En effet, le ticagrelor inhibe le captage de l’adénosine, laquelle joue un rôle dans la réactivité pulmonaire. Cela dit, il n’a pas encore été démontré que ce phénomène était responsable de la dyspnée observée.»

On soupçonne que le même mécanisme est à l’origine de la fréquence accrue de pauses ventriculaires chez les sujets de l’essai PLATO. Dans le cadre d’une autre analyse de PLATO qui portait sur 2908 patients soumis à une surveillance électrocardiographique continue durant sept jours, on a noté un nombre plus élevé de pauses ventriculaires d’au moins trois secondes chez les sujets sous ticagrelor, mais l’écart entre les deux groupes était maximal au moment de la randomisation et n’a été statistiquement significatif qu’à ce moment-là. Après 30 jours, la légère augmentation sous ticagrelor n’était plus significative. Ces pauses ventriculaires étaient toutefois significativement plus courantes chez les patients présentant plus de quatre pauses par période de huit heures durant la nuit (mais pas durant le jour ni en soirée) (Figure 2).

Figure 2. Incidence des pauses décelées par l’ECG en contin
tement et du moment

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«La plupart des pauses [66 %] survenaient dans le nœud sino-auriculaire et n’entraînaient aucun symptôme», souligne le D^r Benjamin M. Scirica, Brigham and Women’s Hospital. Insistant sur le fait que la cause la plus probable était un blocage transitoire du captage de l’adénosine, le D^r Scirica ajoute : «Nous n’avons observé aucune conséquence clinique liée à l’excédent de ces pauses, si bien qu’on ignore l’importance de ce phénomène même chez les patients dont l’arythmie est connue.»

Début d’action plus rapide, plus grande efficacité

La plus grande efficacité des nouveaux antiplaquettaires est compatible avec une série d’études précliniques et cliniques ayant objectivé un début d’action beaucoup plus rapide et un effet antiplaquettaire maximal plus marqué, tant sous prasugrel que sous ticagrelor.

Lors d’une étude croisée menée chez des volontaires sains, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire sous prasugrel était plus forte que sous clopidogrel dans les 15 minutes suivant l’ingestion du médicament (p<0,01), et elle est demeurée significativement plus forte durant la totalité des 24 heures d’évaluation (Brandt et al. Am Heart J 2007;153:(66):e9-e16.). Lors de l’essai ONSET-OFFSET, l’effet antiplaquettaire plus prononcé du ticagrelor, par rapport au clopidogrel, était déjà hautement significatif au cours des 30 premières minutes (p<0,0001), et cette supériorité relative s’est maintenue lors de toutes les évaluations réalisées durant le nycthémère (Gurbel et al. Circulation 2009;120:2577-85). Après deux heures, l’inhibition de l’activité plaquettaire était d’au moins 50 % chez 98 % des patients sous ticagrelor vs 31 % des patients sous clopidogrel (p<0,0001). Cependant, l’activité antiplaquettaire du ticagrelor prenait aussi fin plus rapidement, ce qui témoigne de sa réversibilité. Après 72 heures, le ticagrelor n’exerçait plus d’effet antiplaquettaire substantiel; son activité antiplaquettaire était en fait comparable à celle du clopidogrel cinq jours après l’arrêt du traitement.

Évaluation de la résistance au clopidogrel et autres avancées

La forte activité du ticagrelor et du prasugrel n’explique peut-être pas en totalité la différence entre les deux agents et le clopidogrel quant à l’activité clinique. Vu la variabilité interindividuelle de la réponse et de la résistance, environ 25 % des patients sous clopidogrel ne parviennent pas à l’effet antiplaquettaire théorique. On peut contourner partiellement cette résistance en augmentant la dose, si bien que de nombreux centres utilisent 600 mg de clopidogrel comme dose d’attaque, puis jusqu’à 150 mg comme dose d’entretien. Cependant, plusieurs experts proposent l’évaluation systématique de l’inhibition plaquettaire dès le début du traitement par le clopidogrel afin de rapidement repérer les piètres répondeurs et les non-répondeurs et, au besoin, de changer de stratégie antiplaquettaire.

«L’ennui avec l’évaluation systématique de la résistance au clopidogrel, c’est que de nombreux établissements ne voudront pas d’un protocole en situation d’urgence, par exemple chez les patients hospitalisés pour un SCA», prévient le D^r Dominick Angiolillo, University of Florida College of Medicine, qui exerce à Jacksonville, en Floride. À son avis, les nouveaux antiplaquettaires pourraient constituer une meilleure solution, non seulement parce que leur activité est plus constante mais aussi parce qu’ils agissent plus rapidement et qu’ils sont plus efficaces.

Depuis 2008, année où l’on a pour la première fois fait état d’une possible interaction entre les antiplaquettaires et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), diverses données contradictoires ont été publiées. On a présenté au congrès une nouvelle étude d’observation menée chez des patients ayant subi une ICP pour une maladie coronarienne stable ou instable. Un cardiologue, le D^r Kishore Harjai, Guthrie Health System, Sayre, Pennsylvanie, et ses collaborateurs se sont penchés sur 2646 patients subdivisés en deux groupes : IPP (n=771) ou non-IPP (n=1875), selon qu’ils s’étaient fait prescrire ou non un IPP à leur sortie de l’hôpital. Les paramètres de l’étude étaient la mort, les IM, la mort ou les IM, le sus-décalage du segment ST, la revascularisation des vaisseaux cibles et les troubles cardiaques majeurs. Les résultats ont révélé que l’utilisation d’un IPP n’avait exercé aucune influence sur les résultats de l’étude et que les résultats cliniques avaient été similaires dans les deux groupes, qu’ils aient ou non reçu un IPP après leur ICP.

Résumé

Il a été démontré que deux nouveaux antiplaquettaires protégeaient mieux les victimes d’un SCA contre les événements vasculaires majeurs. Lors des essais multinationaux comparatifs et menés à l’insu, leur plus grande efficacité a été attribuée à une action plus rapide et à un effet antiplaquettaire plus marqué. De plus, aucun de ces agents n’a été associé à un effet variable ni à une résistance faisant obstacle à un effet antiplaquettaire optimal, comme c’est le cas pour le clopidogrel. Si l’effet antithrombotique plus prononcé du prasugrel s’accompagne d’un risque hémorragique plus élevé, le ticagrelor, dont l’activité est réversible, n’a pas été associé à un risque accru d’hémorragie majeure comparativement au clopidogrel. En outre, la diminution de la mortalité toutes causes confondues est un avantage de l’utilisation du ticagrelor chez les victimes d’un SCA. Les données annoncent une avancée importante dans le traitement antiplaquettaire de première intention.