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Produits de contraste : hémodynamique, électrolytes et atteintes rénales aiguës

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 2007

Washington, DC / 20-25 octobre 2007

Selon le Dr Peter A. McCullough, chef, médecine préventive, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, on désigne maintenant par atteintes rénales aiguës (ARA) les complications traditionnellement appelées néphropathies induites par les produits de contraste (NPC). La nouvelle dénomination proposée vise à représenter le spectre entier de l’insuffisance rénale aiguë et s’accompagne de critères diagnostiques et d’un système de stadification qui reflète les variations quantitatives de la créatininémie et du débit urinaire (Mehta et al. Crit Care 2007;11[2]:R31).

«Les néphrologues cherchent à créer une nomenclature qui est en rapport avec la gravité de l’insuffisance rénale», explique le Dr McCullough. L’ARA secondaire à l’injection d’un produit de contraste (PC) est généralement définie comme une élévation absolue de la créatininémie de 0,5 mg/dL ou une augmentation de 25 % de sa valeur de départ.

Le Dr McCullough a passé en revue les résultats d’une méta-analyse dont il était l’investigateur principal et qui visait à comparer les effets d’un PC iso-osmolaire et de PC à faible osmolarité. Cette méta-analyse regroupait les données individuelles des patients (n=2727) de 16 essais comparatifs randomisés et à double insu au cours desquels des patients atteints d’insuffisance rénale ont reçu, par injection intra-artérielle, un PC iso-osmolaire, en l’occurrence l’iodixanol (n=1382), ou un PC à faible osmolarité (n=1345). Les patients ont été stratifiés selon qu’ils présentaient une insuffisance rénale chronique (IRC), un diabète, ou ces deux affections.

Les résultats montrent que l’élévation maximale de la créatininémie au cours des trois jours suivant l’administration du PC était significativement moins marquée dans le groupe iodixanol que dans le groupe PC à faible osmolarité (0,06 mg/dL vs 0,10 mg/dL, p<0,001), en particulier dans les cas d’IRC (0,07 mg/dL vs 0,16 mg/dL, p=0,004) et d’IRC et de diabète concomitants (0,10 mg/dL vs 0,33 mg/dL, p=0,003) (J Am Coll Cardiol 2006;48:692-9).

L’incidence des ARA liées aux produits de contraste – définies comme une élévation de la créatininémie ³0,5 mg/dL au cours des trois jours suivant l’administration du PC – était au bas mot deux fois moins élevée dans le groupe PC iso-osmolaire que dans le groupe PC à faible osmolarité chez la totalité des patients (1,4 % vs 3,5 %, p<0,001); environ quatre fois moins élevée chez les patients atteints d’IRC (2,8 % vs 8,4 %, p=0,001); et à peu près cinq fois moins élevée chez les patients présentant à la fois une IRC et un diabète (3,5 % vs 15,5 %, p=0,003). Ces résultats donnent à penser que le choix d’un PC iso-osmolaire plutôt que d’un agent à faible osmolarité chez les sujets les plus à risque est crucial.

L’étude RECOVER (Renal Toxicity Evaluation and Comparison Between Visipaque and Hexabrix in Patients with Renal Insufficiency Undergoing Coronary Angiography), qui a été publiée peu après la méta-analyse, a elle aussi mis en évidence une incidence significativement plus faible de NPC dans le groupe iso-osmolaire (iodixanol) que dans le groupe faible osmolarité (ioxaglate) (p=0,021) (J Am Coll Cardiol 2006;48:924-30).

«Ce sont des résultats vraiment probants, note le Dr McCullough. Quand on compare, il est clair que, chez les patients à risque élevé qui sont atteints d’IRC et de diabète, on observe une réduction marquée de la fréquence des ARA lorsque l’iodixanol est utilisé plutôt que n’importe quel PC à faible osmolarité.»

Depuis la méta-analyse, les études CARE (Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients) et ICON (Ionic Versus Nonionic Contrast to Obviate Worsening of Nephropathy in Chronic Renal Failure Patients), qui portaient sur des patients moins à risque, n’ont pour leur part fait ressortir aucune différence quant au risque d’ARA liée aux PC en fonction du type d’opacifiant. Cela dit, la puissance de ces deux études est largement considérée comme insuffisante, et le Dr McCullough s’est montré sceptique face à leurs résultats. «Si elles n’ont pas réussi à démontrer de supériorité d’un agent par rapport aux autres, c’est peut-être parce que le suivi de la créatininémie n’était pas suffisant ou parce que les patients choisis avaient un risque trop faible», suggère-t-il. Pour le patient moyen qui est traité dans votre hôpital ou le mien et qui est atteint d’insuffisance rénale et de diabète, la fréquence est clairement réduite lorsqu’on utilise l’iodixanol, c’est la plus faible observée.»

Outre le choix du PC, les données montrent que l’expansion volémique est une stratégie utile pour réduire au minimum les ARA liées aux PC (Stacul et al. Am J Cardiol 2006; 98[6A]:59K-77K).

Lignes directrices

Les nouvelles lignes directrices de l’American College of Cardiology/American Heart Association entérinent ces résultats. Ainsi, elles définissent comme une indication de classe I la nécessité de documenter la clairance de la créatinine et le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimatif chez les patients traités pour une angine instable et un syndrome coronarien aigu (SCA), et d’ajuster la posologie en présence de signes d’insuffisance rénale. L’utilisation de PC iso-osmolaires en première intention chez les patients devant subir une angiographie est aussi considérée comme une indication de classe I (Anderson et al. J Am Coll Cardiol 2007;50[7]:E1-E157).

Les patients les plus vulnérables sont ceux dont la fonction rénale est déjà compromise par une affection rénale chronique et/ou le diabète; chez ces patients, il semble que le risque de dialyse après la survenue d’une ARA liée aux PC soit trois fois plus important que chez les patients dont la fonction rénale est normale au départ (Am J Cardiol 2006;98[6A]:5K-13K). Cela dit, même lorsque la clairance de la créatinine et le DFG sont normaux, les PC à faible osmolarité font courir un risque accru d’ARA liée aux PC.

Les patients qui présentent une élévation de la créatininémie provoquée par l’injection d’un PC sont exposés à un risque accru de mortalité, qu’ils recourent à la dialyse ou non. «Même si la créatininémie revient à la normale, les reins sont touchés, et même après le rétablissement de la filtration glomérulaire, ils restent endommagés, fait observer le Dr McCullough. Dans un monde idéal, les patients qui passent par la salle de cathétérisme en sortiraient sans la moindre lésion rénale.»

Selon le Dr McCullough, environ la moitié des interventions faisant appel à l’imagerie coronarienne sont pratiquées dans le contexte d’un SCA, et les autres sont planifiées. «En présence d’un SCA, la totalité des preuves plaide en faveur de l’utilisation d’un agent iso-osmolaire — et aux États-Unis, ce serait l’iodixanol», confirme le Dr McCullough.

Un certain nombre de sociétés savantes européennes et internationales de cardiologie ont émis des lignes directrices qui préconisent l’utilisation d’un PC iso-osmolaire chez les patients exposés à un risque élevé d’ARA liée aux PC; de plus, la National Kidney Foundation prescrit l’emploi de l’iodixanol pour les angiographies des coronaires par tomodensitométrie (TDM) réalisées chez des patients dialysés.

Données en cardiologie

Le Dr Charles J. Davidson, professeur titulaire de médecine, division de cardiologie, Northwestern University, Chicago, Illinois, a mis en relief certains avantages des agents iso-osmolaires sur les plans du confort du patient (sensation de chaleur) et de la fréquence cardiaque, deux facteurs qui contribuent à générer des artefacts de mouvement susceptibles de compromettre la qualité de l’image. Ces variations de l’hémodynamique et de l’ECG étaient plus fréquentes lors de l’administration de PC à haute osmolarité que de PC à basse osmolarité et sont réduites au minimum avec l’utilisation de PC iso-osmolaires (Bergstra et al. Catheter Cardiovasc Interv 2000;50:314-21, Dacher et al. Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:S61, Leschka et al. Radiology 2006;241:378-85).

En outre, le Dr Davidson a présenté les essais COURT (Randomized Trial of Contrast Media Utilization in High-Risk PTCA) et VICC (Visipaque vs. Iopamidol Contrast Media Comparison), qui démontrent tous deux la supériorité statistiquement significative de l’iodixanol par rapport aux agents de basse osmolarité pour réduire le risque péri-interventionnel.

L’essai COURT était multicentrique et a été mené selon un mode prospectif, à double insu et avec randomisation auprès de 856 patients à risque élevé ayant reçu l’iodixanol (n=410) ou l’ioxaglate (PC à basse osmolarité) (n=410) dans le cadre d’une angioplastie coronarienne transluminale percutanée à haut risque. Le paramètre d’évaluation principal, qui regroupait les événements cliniques indésirables majeurs (ECIM) survenus à l’hôpital, était deux fois moins fréquent dans le groupe iso-osmolaire (5,4 % vs 9,5 % pour l’ioxaglate, p=0,027) (Circulation 2000;101[18]:2172-7).

Au chapitre des paramètres secondaires, le succès de l’angiographie, tel que défini par les évaluateurs centraux, était plus fréquent chez les sujets ayant reçu l’iodixanol (92,2 % vs 85,9 %, p=0,004), et la fréquence globale des événements cliniques à 30 jours tendait à être plus faible chez les patients randomisés dans le groupe du PC iso-osmolaire (9,1 % vs 13,2 % pour l’ioxaglate, p=0,07). Selon le Dr Davidson, des analyses subséquentes ont révélé que l’utilisation de l’abciximab, un antagoniste des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, «pourrait avoir eu un effet de nivellement» et que, en l’absence d’abciximab, la différence intergroupes quant à la fréquence des ECIM au cours de l’hospitalisation quadruplait (1,7 % pour l’iodixanol vs 8,1 % pour l’ioxaglate, p=0,001).

Lors de l’essai VICC – dans lequel l’iodixanol était comparé à l’iopamidol, un PC à faible osmolarité, chez 1276 patients – l’opacifiant iso-osmolaire a été associé à une réduction similaire d’environ 50 % de la fréquence des ECIM, y compris les infarctus du myocarde sans onde Q (4,8 % vs 9,0 %, p=0,003). «Ce qui était étonnant, c’est que [les deux essais] convergent vers des conclusions presque identiques», commente le Dr Davidson (Circulation 2003;108[suppl IV, résumé 1660]:IV-354).

Un troisième conférencier, le Dr James K. Min, professeur adjoint de médecine et de radiologie, et directeur, laboratoire de TDM cardiaque, Weill Cornell Medical College, New York, New York, a recommandé l’application du théorème de Bayes, c’est-à-dire le calcul de rapports de vraisemblance positive et de vraisemblance négative, pour déterminer quels patients sont susceptibles de bénéficier le plus de l’angiographie TDM des coronaires.

Compte tenu de son profil de risque actuel et de son excellente valeur prédictive négative, l’angiographie TDM peut être précieuse pour exclure une maladie coronarienne significative chez les sujets jugés à faible risque avant l’examen et chez ceux qui ont des résultats équivoques à l’épreuve d’effort. L’angiographie peut également être utile chez les sujets qui présentent un risque pré-examen intermédiaire de sténose coronarienne, alors que les sujets les moins susceptibles d’en bénéficier sont ceux chez qui la probabilité pré-examen de maladie coronarienne significative est élevée, explique le Dr Min.

Fardeau de morbi-mortalité et coûts de santé associés aux NPC

Une étude récente présentée au congrès confirme le besoin de réduire le risque d’ARA liée aux PC en raison de son coût élevé, de sa fréquence et du risque de mortalité qui lui est associé.

Les auteurs font valoir que le coût plus élevé de l’iodixanol peut être justifié au motif que cet agent iso-osmolaire comporte un risque moindre d’ARA liée aux PC que les agents à haute et à faible osmolarité. Cette assertion est corroborée par les résultats d’une revue de la littérature qu’ont effectuée Mme Teresa Zyczynski, PharmD, et ses collègues, et qui documente le coût important des ARA liées aux PC (résumé 315, TCT 2007).

Les auteurs indiquent que les NPC viennent au troisième rang des causes d’insuffisance rénale aiguë acquise à l’hôpital, après l’hypotension et les interventions chirurgicales, et signalent l’absence d’évaluation systématique du fardeau économique qu’elles entraînent. Parallèlement à leur revue de la littérature sur les conséquences cliniques à court et à long terme des NPC, ils ont donc entrepris d’évaluer ce fardeau à l’aide d’un modèle décisionnel.

Comme on s’y attendait, la survenue d’une NPC au décours d’une intervention coronarienne percutanée (ICP) est associée à une utilisation plus importante des ressources médicales et à de moins bons résultats cliniques à court et à long terme qu’en l’absence de cette complication. Chez les sujets touchés, le séjour à l’hôpital avait doublé, le séjour à l’unité de soins intensifs avait quadruplé, la mortalité hospitalière était presque six fois plus élevée, la mortalité à un an avait doublé et l’incidence des ECIM à un an était environ un tiers plus élevée.

On a estimé le coût hospitalier moyen du traitement d’une NPC (en dollars américains) à 10 345 $ (les extrêmes allant de 5032 $ à 12 959 $), et le coût du suivi à un an, à 1467 $, ce qui donne un coût annuel moyen par patient de 11 812 $ et un coût par ICP d’environ 1000 $. Après stratification des patients selon la catégorie de risque, le coût par intervention associé aux NPC s’établissait comme suit : 886 $, 1654 $, 3083 $ et 6768 $ dans les groupes exposés à un risque faible, modéré, élevé et très élevé, respectivement.

Avec le vieillissement de la population et l’accroissement de la prévalence des affections chroniques comme le diabète, les patients vulnérables aux NPC ne peuvent être que plus nombreux. De l’avis des auteurs, à défaut d’interventions ciblées pour réduire l’incidence des NPC, les coûts continueront de croître.

Ils font toutefois une mise en garde concernant les interventions ciblant seulement les groupes à risque élevé ou très élevé. Même en tenant compte d’une variation du risque estimée à 10 %, indiquent-ils, ces interventions permettront une réduction des coûts moins marquée que des interventions englobant toutes les catégories de risque. Compte tenu de l’importance du fardeau économique global des NPC, les auteurs estiment que même des interventions relativement chères pourraient offrir un bon rapport coût-efficacité.

Autres prédicteurs des NPC

Dans une communication par affiche, le Dr Eric Chong, Heart Institute, National University Hospital, Singapour, et ses collègues ont exploré les avantages de la réduction du risque de NPC chez les patients à faible risque (résumé 309, TCT 2007). Ils ont suivi une cohorte de 5086 patients dont la fonction rénale était initialement normale (créatininémie <1,5 mg/dL) et qui n’ont pas reçu de traitement prophylactique dans le cadre d’une ICP primaire ou planifiée subie dans leur hôpital.

L’incidence des NPC chez les patients diabétiques n’était pas significativement supérieure à celle qui était enregistrée chez les patients non diabétiques (8,2 % vs 6,8 %, p=0,18); toutefois, au sein du groupe des sujets diabétiques, ceux qui étaient sous insuline couraient un risque de NPC significativement plus élevé que ceux dont le diabète était maîtrisé par l’alimentation et des hypoglycémiants oraux (18,9 % vs 3,6 % vs 6,8 %, respectivement, p=0,001). Les autres prédicteurs cliniques significatifs des NPC étaient l’âge avancé (risque relatif approché [OR, pour odds ratio] : 6,4, p=0,042), le sexe féminin (OR : 2,0), la réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (OR : 1,02, p=0,01), l’hypotension, définie par une tension systolique <100 mmHg (OR : 1,5, p=0,004), et l’anémie, définie par un taux d’hémoglobine <11 g/dL (OR : 1,5, p=0,044).

Le taux de mortalité à un mois était de 14,5 % dans le groupe NPC vs 1,1 % dans le groupe sans NPC (p<0,001). Les résultats à six mois étaient encore plus frappants : taux de mortalité de 17,8 % dans le groupe NPC vs 2,2 % dans le groupe sans NPC (p<0,001). Ces résultats laissent supposer que même les patients dont la fonction rénale initiale est normale doivent faire l’objet d’une évaluation attentive à la recherche d’autres facteurs prédisposant aux NPC, et bénéficier de mesures prophylactiques.

PC iso-osmolaires vs PC à faible osmolarité : nouvelles données sur les NPC

Une troisième communication par affiche portait sur les résultats d’un essai comparatif randomisé et prospectif, mené à l’unité de cardiologie interventionnelle de l’Hospital 12 de Octubre, Madrid, Espagne (Hernandez et al., résumé 312, TCT 2007). Les 250 patients à qui on a séquentiellement assigné l’iodixanol (agent iso-osmolaire) ou l’ioversol (agent à faible osmolarité) ont été hydratés à l’aide d’une solution isotonique (1000 mL par voie intraveineuse) et ont reçu 1200 mg de N-acétylcystéine par voie orale, b.i.d.

Les différences initiales entre les groupes de patients quant à la créatininémie, à la clairance de la créatinine et aux volumes de PC injectés n’étaient pas significatives du point de vue statistique. La créatininémie a été mesurée 72 heures après l’intervention. La NPC était définie comme une augmentation de la créatininémie de 0,5 mg/dL ou de >25 % de sa valeur initiale.

L’incidence des NPC, qui s’établissait globalement à 5,6 %, était au moins deux fois plus élevée dans le groupe ioversol que dans la cohorte ayant reçu le produit iso-osmolaire (8,3 % vs 2,5 %, OR : 0,2555, p=0,047). La baisse de la clairance de la créatinine était un prédicteur indépendant de la survenue d’une NPC, et une analyse multivariée a montré que l’utilisation de l’iodixanol et une meilleure clairance de la créatinine constituaient des facteurs de protection.

Résumé

L’essor de l’imagerie non invasive des coronaires s’accompagne du risque de NPC, syntagme maintenant remplacé par celui, plus représentatif, d’atteinte rénale aiguë (ARA) liée aux PC. On estime que les PC iodés utilisés en imagerie coronarienne sont, aujourd’hui encore, responsables de la moitié des ARA. Les données corroborent la pertinence de plusieurs mesures clés pour prévenir leur survenue, notamment l’évaluation du risque du patient, l’hydratation par perfusion de sérum salé et l’utilisation ciblée de PC iso-osmolaires, qui, s’ils sont plus chers, font courir un risque moins important d’ARA que les agents à haute et à faible osmolarité. Les sociétés savantes internationales ont émis des lignes directrices qui recommandent l’utilisation d’un agent iso-osmolaire en présence d’un risque élevé d’ARA liée aux PC.

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