Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

58e Assemblée annuelle de l’American Academy of Neurology

San Diego, Californie / 1er-8 avril 2006

Nouveaux mécanismes de résistance à l’interféron

Le Dr Jan Hillert, professeur titulaire de neurologie, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède, et son équipe ont tenté de déterminer l’influence de titres croissants d’AcN sur les effets pharmacodynamiques de l’IFNß. «À long terme, on craint que les injections répétées de protéines entraînent des réactions immunitaires et l’apparition d’AcN», affirme-t-il. Son groupe a étudié 66 patients qui avaient développé des AcN contre l’IFNß et dont les titres d’AcN ont été mesurés in vitro au moyen du test d’induction de la protéine MxA. Le Dr Hillert estime que ses résultats «étayent les données toujours plus nombreuses montrant que les AcN diminuent toute efficacité au-delà d’un titre donné». Ses collègues et lui-même ont constaté que le dosage de TRAIL chez les patients atteints de SEP semblait «peu avantageux par rapport au dosage de MxA pour distinguer les patients dont la réponse pharmacodynamique était perdue complètement ou en partie».

Le phénomène de la neutralisation de l’IFNß par des anticorps anti-IFNß souligne la nécessité d’autres options thérapeutiques, surtout chez les patients qui pourraient être devenus réfractaires à cette option de traitement.

De nouvelles données semblent indiquer que d’autres mécanismes pourraient s’ajouter aux effets neutralisants déjà connus des AcN sur le traitement par l’IFNß. L’un de ces mécanismes éventuels a été décrit par le Dr Antonio Bertolotto, Centro Riferimento Regionale Sclerosi Multipla et Neurobiologia Clinica, Ospedale Universitario San Luigi Gonzaga, Orbassano, Turin, Italie, et ses collègues. Son équipe a observé «une neutralisation non médiée par des anticorps dans un sous-groupe de patients atteints de SEP qui recevaient l’IFNß; plus précisément, l’activité biologique de l’IFNß était inhibée à la fois in vivo et in vitro». L’étude avait aussi pour but de déterminer la prévalence de ce phénomène, les probabilités étant qu’il concerne «un pourcentage important de patients».

Le Dr Bertolotto et ses collègues ont recueilli au total 354 échantillons chez 256 patients atteints de SEP. Ils ont été étonnés de constater que 5,4 % des échantillons (n=19) «montraient une inhibition significative de l’activité de l’IFNß»; or, on ne pouvait mesurer de taux d’anticorps liants (AcL) anti-IFNß chez ces patients qui ont été qualifiés d’AcL-.

Les chercheurs ont émis comme hypothèse que les effets thérapeutiques de l’IFNß ne sont pas neutralisés uniquement par la présence d’anticorps. Les taux élevés de récepteurs sIFNAR identifiés par leur chaîne polypeptidique dans plus de 5 % des échantillons de sérum montrent que l’on doit étudier son rôle, possiblement en tant qu’inhibiteur compétitif de l’IFNß.

Faisant écho à l’importance de ces résultats, la présentation de la Dre Bianca Weinstock-Guttman, professeure adjointe et directrice, Baird Multiple Sclerosis Center, Jacobs Neurological Institute, State University of New York, Buffalo, et de ses collègues a souligné la nécessité de mieux comprendre le rôle du récepteur sIFNAR dans l’activité inhibitrice de l’IFN (AII). «Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la non-réponse à l’IFNß ne sont pas bien compris, affirme-t-elle. Notre groupe a d’abord émis comme hypothèse, puis confirmé que la non-réponse à l’IFN dans les tumeurs malignes était associée à l’AII circulante.»

La Dre Weinstock-Guttman et son équipe ont prélevé des échantillons de sang et de sérum chez 38 patients souffrant de SEP rémittente qui ne présentaient pas d’anticorps AcN (AcN-) et 16 témoins en bonne santé. Les résultats ont montré que l’AII et les taux de sIFNAR étaient plus élevés chez les patients atteints de SEP que chez les témoins. La Dre Weinstock-Guttman a résumé la recherche en ces termes : «il y a une corrélation significative entre l’AII circulante et [l’efficacité compromise] de l’IFNß d’après les mesures cliniques et IRM de l’activité de la maladie chez les patients AcN-.»

Options thérapeutiques pour la neurogenèse et le ralentissement de la neurodégénérescence

La Dre Ines Siglienti, Université de Göttingen, Allemagne, et ses collègues ont présenté les résultats de leur dernière étude dont l’objectif était de mieux définir l’effet de l’AG sur l’expression du BDNF (brain-derived neurotrophic factor) par les cellules immunitaires chez des souris recombinantes. L’étude portait sur des souris recombinantes ayant une délétion conditionnelle du BDNF dans les lignées de cellules T (IckCre BDNFflox/-) ou de macrophages/cellules microgliales (lysMCre BDNFflox/-). On a alors injecté le peptide 35-55 de la glycoprotéine de la myéline oligodendrocytaire (MOG 33-55) aux souris recombinantes et aux souris sauvages témoins afin d’induire une encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE), après quoi on leur a administré l’AG.

Les résultats ont mis en évidence un effet protecteur du traitement par l’AG. «L’AG a conféré une protection complète contre la maladie chez les souris traitées, précise la Dre Siglienti. Aucune cellule infiltrante n’a été observée dans les groupes traités. Nos résultats évoquent un rôle possible du BDNF dérivé des cellules T dans l’EAE et étayent le maintien de l’effet thérapeutique de l’AG, malgré un déficit de BDNF dans divers sous-groupes de cellules immunitaires.» D’autres études nous permettront de mieux comprendre les mécanismes immunologiques et neurobiologiques en jeu.

La Dre Rina Aharoni, département d’immunologie, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israël, a tenté de déterminer si l’AG affecte l’expression du BDNF, de la neurotrophine 3 (NT3) et de la neurotrophine 4 (NT4) dans le système nerveux central (SNC). Si des études antérieures avaient montré que l’AG favorise la neurogenèse dans l’EAE (SEP expérimentale chez la souris), cette étude visait à examiner les effets d’injections quotidiennes d’AG sur l’expression des neurotrophines.

L’un des résultats les plus importants a été que, chez les souris traitées par l’AG, l’expression intense du BDNF dans le SNC causait la migration de progéniteurs neuronaux vers les zones lésées. La Dre Aharoni et son équipe en concluent que «non seulement l’AG exerce-t-il un effet anti-inflammatoire, mais il favorise aussi la sécrétion de neurotrophines, d’où une neuroprotection et la régénération de neurones dans le cerveau atteint». Ces tendances serviront de tremplin à la recherche future et au développement de nouveaux traitements contre la SEP.

Lors d’une expérience chez la souris, le Dr Viktor Skihar, University of Calgary, Alberta, et ses collègues ont tenté de générer des lignées de cellules Th2 murines spécifiques de l’AG et hautement enrichies (Th2-AG) et de déterminer si celles-ci pouvaient produire le facteur de croissance IGF-1 (insulin-like growth factor-1), lequel régule la maturation des oligodendrocytes. Le dernier objectif consistait à vérifier si les cellules Th2-AG pouvaient favoriser la remyélinisation du tissu médullaire lésé. Les chercheurs ont observé que, si la réponse des cellules Th1 pouvait être considérée comme neurotoxique, les cellules Th2 anti-inflammatoires pourraient en revanche conférer une neuroprotection. Le traitement par l’AG est reconnu pour produire des cellules Th2-AG.

Des déterminations qualitatives de l’étude ont soulevé la possibilité d’une meilleure remyélinisation chez les souris ayant reçu une injection de cellules Th2-AG que chez les souris témoins qui étaient démyélinisées et qui n’ont pas reçu d’injection. Les déterminations quantitatives sont en cours. Cette recherche vise à définir le rôle éventuel d’une neuro-inflammation bénéfique.

Une autre étude portait sur le rôle d’Ins (myo-inositol), car des taux élevés d’Ins dans le SNC pourraient témoigner d’une accumulation de produits de dégradation de la myéline. «Nous voulions étudier l’effet de l’AG sur Ins chez des patients atteints de SEP rémittente», explique la chercheure Megan MacKenzie, département de neurologie, Wayne State University, Detroit, Michigan. À cette fin, les chercheurs ont recruté 11 patients recevant l’AG, deux patients non traités et quatre témoins en bonne santé dans le cadre d’une étude satellite pour surveiller les intensités d’Ins dans le cerveau à la spectroscopie par résonance magnétique pendant deux ans. Dans le groupe AG, le ratio moyen Ins/créatinine (Cr) est passé de 0,87 au départ à 0,82 après deux ans. Chez les deux patients non traités, le ratio Ins/Cr a plutôt augmenté, passant de 0,89 au départ à 0,95 à deux ans. La diminution du ratio Ins/Cr dans la cohorte traitée a été associée à une augmentation du ratio N-acétylaspartate:Cr, qui a déjà été identifié comme l’un des marqueurs de l’atteinte axonale et des fonctions mnésiques (Staffen et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2005;17[3]:357-63).

À la lumière de ces résultats, Mme MacKenzie estime que l’AG limite les lésions axonales et pourrait diminuer la destruction inflammatoire des tissus.

IRM et imagerie

Les outils d’imagerie sont utiles pour évaluer la sévérité et la progression de la SEP, et les nouvelles techniques d’imagerie constamment mises au point peuvent servir au traitement de la SEP. L’IRM est souvent utilisée dans la SEP.

Le Dr Jerry Wolinsky, professeur de neurologie titulaire de la chaire de la famille Bartels, University of Texas Health Science Center, Houston, et ses collègues ont présenté les résultats de leur travail dont l’objectif était de mettre au point un score composite dérivé de l’IRM (Z4) comme facteur prédictif éventuel de l’incapacité clinique cumulative mesurée par la cote EDSS (échelle étendue de l’incapacité). Le score composite Z4 tient compte de diverses mesures du tissu prenant le gadolinium (Gd+), dont les lésions hyperintenses sur les clichés pondérés en T2, les lésions hypointenses sur les clichés pondérés en T1 et le volume de liquide céphalorachidien. Dans une étude préalable, qui portait sur 135 patients atteints de SEP rémittente recevant un traitement à long terme par l’AG, le Dr Wolinsky et son équipe ont effectué un examen IRM en moyenne 2447 jours après la randomisation, et ont constaté «une corrélation très étroite entre le score Z4 et l’issue du traitement – à savoir si l’état des patients s’était amélioré, était resté inchangé ou avait empiré – pendant la phase de prolongation ouverte de l’étude.»

Le Dr Wolinsky et son équipe ont examiné les données de 135 patients, les données continues de 101 de ces patients ainsi que les données de 15 participants qui ont accepté de se présenter à une visite de suivi 10 ans après la randomisation. La cote EDSS était déterminée à intervalles de six mois; les chercheurs subdivisaient alors les patients en quartiles d’après leur score Z4 calculé à l’examen IRM 2447 jours après la randomisation. La cote EDSS était évaluée au début du traitement par l’AG, au moment de l’examen IRM et à la dernière visite de suivi. Le délai écoulé entre l’examen IRM et la dernière cote EDSS consignée était de 4,5±0,93 ans. Les dernières cotes EDSS par quartile de Z4 étaient significatives : 3,09±1,91, 3,19±1,96, 3,09±1,73 et 4,87±2,12, respectivement (p=0,0005).

Ces résultats donnent à entendre que le score Z4 mesuré à intervalles réguliers pourrait servir de facteur prédictif pour l’incapacité future liée à la SEP. «Nos résultats sont évocateurs du potentiel de Z4 comme paramètre de substitution pour la détermination de l’incapacité cumulative [future]», de conclure le Dr Wolinsky.

Le Dr Anthony Traboulsee, division de neurologie, département de médecine, University of British Columbia, Vancouver, et ses collègues se sont penchés sur une autre utilisation du score IRM composite comme biomarqueur dans les essais cliniques. Dans une cohorte de 357 patients, l’équipe du Dr Traboulsee s’est servie d’un score IRM composite à trois valeurs qui se subdivisait comme suit : 0=zéro à six lésions actives en T2 en un an et variation du volume lésionnel (VL) <280 mm2; 1=score élevé des lésions en T2 ou variation marquée du VL; et 2=score élevé des lésions en T2 et variation marquée du VL.

Les scores étaient évalués en fonction du délai de progression de l’incapacité, laquelle se définissait comme la variation de un point sur l’échelle EDSS en 90 jours sur une période de deux ans. Dans le groupe placebo, 51 % (n=90) des patients avaient un score de 0, 24 % (n=43), un score de 1 et 25 % (n=44), un score de 2. Dans la cohorte recevant l’IFNß-1a fortement dosé (44 µg trois fois par semaine, par voie sous-cutanée [s.c.]), les pourcentages correspondants étaient 86 % (n=155), 8 % (n=14) et 6 % (n=11). Prenant appui sur les résultats de l’étude PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon Subcutaneously in MS), les chercheurs ont déterminé que les effets du traitement sont visibles à l’IRM. «Nous avons montré l’existence d’un effet du traitement sur ces paramètres IRM», indique le Dr Traboulsee.

Associations possibles et nouveautés

Une étude a montré l’utilité de la mitoxantrone dans la SEP. Les résultats d’une étude longitudinale de cinq ans qui portait sur 97 patients atteints de SEP rémittente ont révélé qu’un traitement inducteur par la mitoxantrone était efficace chez les patients dont la SEP rémittente était agressive. Les patients recevaient 20 mg de mitoxantrone par mois et 1 g de méthylprednisone (dose cumulative moyenne de 65 mg/m2). Les poussées et la cote EDSS ont été consignées pendant toute la durée de l’étude. Après le traitement d’induction initial, 73 patients recevaient un traitement d’entretien par la mitoxantrone tous les trois mois (n=21), l’IFNß (n=25), l’azathioprine (n=15), le méthotrexate (n=7) et l’AG (n=5).

Les chercheurs ont constaté que, dans les 12 mois suivant le début du traitement par la mitoxantrone, la fréquence annualisée des poussées avait chuté de 91 %, que 78 % n’avaient eu aucune poussée et que l’activité de la maladie à l’IRM avait diminué de 89 %. Non seulement la mitoxantrone a-t-elle un effet marqué et immédiat, concluent-ils, mais elle ralentit aussi la progression de l’incapacité à long terme, surtout en association avec d’autres traitements comme l’AG.

Le Dr Jeffrey Cohen, service de neurologie, Cleveland Clinic Foundation, Ohio, a rapporté les résultats d’une étude sur l’AG administré à une nouvelle dose plus forte chez des patients atteints de SEP rémittente. En tout, 90 patients ont été admis à cette étude conçue pour comparer l’innocuité et l’efficacité de l’AG administré à 40 mg s.c. par jour pendant neuf mois avec celles de la dose standard de 20 mg administrée à la même fréquence. L’efficacité était fonction du nombre de lésions Gd+ dans une série de clichés IRM pondérés en T1 à 7, 8 et 9 mois.

Les chercheurs ont constaté une réduction du risque de 38 % (p=0,0898) en faveur de la dose de 40 mg quant au nombre cumulatif moyen de lésions Gd+ à 7, 8 et 9 mois. En effet, les effets du traitement fortement dosé étaient apparents dès le troisième mois (1,33±1,58 vs 2,6±4,22 lésions dans les groupes 40 mg et 20 mg, respectivement; p=0,005). D’autres résultats ont révélé que, chez les 20 % de patients qui avaient eu une poussée pendant l’étude, le délai d’apparition de la première poussée avait été prolongé : 80 jours dans le groupe 20 mg vs 213 jours dans le groupe 40 mg (p=0,0367, test Mantel-Haenzel). La dose plus élevée a été bien tolérée, et son profil était semblable à celui de la dose de 20 mg. «La dose de 40 mg d’AG est plus efficace que la dose actuellement approuvée de 20 mg pour diminuer l’activité de la maladie à l’IRM et la fréquence des poussées cliniques», de conclure le Dr Cohen et son équipe.

Un nouvel agent à l’horizon – le FTY720 – cible le récepteur des lysophospholipides (LP). Il a été démontré que ce composé diminue l’expression de l’ARNm de l’interleukine (IL)-2 et de l’IL-6, cytokines Th1 qui médient la réponse inflammatoire. Ce composé fait partie d’un groupe grandissant d’agonistes des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate qui peuvent inhiber la réponse des cellules T et qui pourraient constituer une nouvelle cible dans le traitement de la SEP (Chun J, Rosen H. Curr Pharm Des 2006;12[2]:161-71).

Le Dr Paul O’Connor, chef, division de neurologie, St. Michael’s Hospital, et professeur agrégé, département des politiques, de la gestion et de l’évaluation de la santé, faculté de médecine, University of Toronto, Ontario, a fait état des données d’une étude de phase II continue sur le FTY720 chez des patients souffrant de SEP rémittente. Cet agent a déjà fait la preuve de son efficacité clinique et IRM chez 281 patients souffrant de SEP rémittente qui, après randomisation, ont reçu le traitement actif ou un placebo pendant six mois, expliquent le Dr O’Connor et son équipe. Lors de la phase de prolongation, les patients du groupe de traitement ont continué de recevoir l’agent actif alors que ceux du groupe placebo ont reçu aléatoirement 1,25 mg ou 5 mg de FTY720.

Après six mois de participation de plus, 91 % des 250 patients (n=227) qui avaient continué de participer à l’étude ont terminé les 12 mois de l’étude. La fréquence annualisée des poussées a diminué de 70 % chez ceux qui avaient reçu 1,25 mg après le placebo et de 86 % chez ceux qui avaient reçu 5 mg après le placebo. Chez les patients de la cohorte initiale qui ont reçu l’agent actif du début à la fin, la fréquence des poussées est demeurée faible tout au long des 12 mois. Les résultats à l’IRM ont confirmé ces tendances. Tant chez les patients du groupe 1,25 mg que chez ceux du groupe 5 mg, on a noté une réduction significative des lésions Gd+ (p<0,001 et p=0,004, respectivement). Cela dit, les chercheurs ont noté une incidence plus élevée d’effets indésirables dans la cohorte 5 mg que dans la cohorte 1,25 mg. Selon les chercheurs, cet agent doit faire l’objet d’études de phase III.

Troubles visuels

La Dre Fiona Costello, professeure adjointe, département d’ophtalmologie, Institut de l’œil de l’Université d’Ottawa, Ontario, a comparé les mesures de la couche de fibres nerveuses de la rétine (CFNR) chez des patients atteints de SEP rémittente. La démyélinisation des voies visuelles se traduit souvent par une névrite optique chez les patients atteints de SEP, et il est possible de mesurer l’atteinte et l’amincissement des structures au moyen de la tomographie par cohérence optique (TCO). Examinant les coupes transversales obtenues par TCO chez 82 patients atteints de SEP, la Dre Costello a découvert que la CFNR inférieure était généralement indicative d’une diminution de l’acuité visuelle et du fonctionnement des champs visuels. «La TCO peut objectiver différentes valeurs de la CFNR dans différents sous-groupes de patients atteints de SEP», note la Dre Costello.

Une autre étude visant à évaluer les conséquences de la SEP sur la vision a été décrite par le Dr Benjamin Osborne, Birmingham, Alabama, et ses collègues, lesquels ont examiné le lien entre le volume de la macula, l’épaisseur de la CFNR et la fonction visuelle. Le Dr Osborne et son équipe ont eu recours à la TCO (appareil OCT-3) pour mesurer le volume de la macula chez les patients atteints de SEP. Le volume total de la macula et l’épaisseur de la CFNR étaient plus faibles chez les patients atteints de SEP que chez les témoins (6,48 mm3 vs 6,86 mm3 pour le volume de la macula; 88 mm vs 98 mm pour l’épaisseur de la CFNR, p<0,0005). L’intégrité tissulaire compromise était corrélée avec un score visuel moindre. «En tant que marqueurs de l’intégrité des cellules ganglionnaires et axonales, l’épaisseur de la CFNR et le volume de la macula sont complémentaires pour ce qui est de repérer une anomalie des voies visuelles antérieures dans la SEP», précise le Dr Osborne.

Le Dr James Kirk Roberts, professeur adjoint de neurologie clinique, division de neurologie clinique, Columbia University Medical Center, New York, et ses collègues ont rapporté deux cas de rétinopathie associée au traitement par l’IFNß. Le premier patient recevait 0,25 mg d’IFNß-1b tous les deux jours tandis que le deuxième recevait 44 µg d’IFNß-1a trois fois par semaine. Les patients ne présentaient aucun autre facteur de morbidité grave. Quatre à six mois après le début du traitement, les deux patients ont développé des «exsudats cotonneux» évocateurs d’une rétinopathie. Le premier patient qui recevait l’IFNß-1b est passé à l’AG, ce qui a fait régresser les anomalies rétiniennes. Le deuxième patient, qui a poursuivi son traitement par l’IFNß-1a, n’a signalé aucune perte visuelle. Le traitement par l’IFNß étant associé à une rétinopathie ischémique, le Dr Roberts et son équipe concluent que, «lorsqu’une rétinopathie apparaît chez un patient qui reçoit l’un des IFNß, on doit le surveiller de près et, au besoin, changer de traitement».