Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès commun de l’ICAAC (48e Conférence intersciences annuelle sur les antimicrobiens et la chimiothérapie) et de l’IDSA (46e Assemblée annuelle de l’Infectious Diseases Society of America)

Washington D.C. / 25-28 octobre 2008

La détection des variants mineurs du VIH à tropisme CXCR4 est primordiale, car elle permet de repérer, parmi les patients infectés par le VIH, ceux qui sont les moins susceptibles de répondre aux antagonistes du corécepteur CCR5.

Le maraviroc, premier agent homologué dans cette classe thérapeutique, est indiqué – en association avec d’autres antirétroviraux – chez les patients qui sont infectés par un VIH à tropisme CCR5 exclusif et qui ont déjà un passé thérapeutique.

Les antagonistes du corécepteur CCR5 empêchent l’entrée du VIH dans les cellules CD4+ en bloquant sa voie d’accès privilégiée. Ces agents sont donc par définition inefficaces en cas d’infection par des VIH à tropisme mixte (c’est-à-dire en cas de co-infection par des virus R5 et des virus X4 et/ou en cas d’infection par des virus à tropisme double). Ainsi, le recrutement de patients infectés par des virus à tropisme mixte ou double lors d’un essai clinique portant sur un antagoniste du corécepteur CCR5 réduirait la possibilité d’atteinte d’une charge virale indécelable.

En conséquence, l’analyse du tropisme permet d’identifier la voie d’accès privilégiée du VIH dans les cellules CD4+, et on peut alors la bloquer en sélectionnant l’agent le mieux adapté. Un nouveau test de tropisme s’est révélé 30 fois plus sensible pour la détection des variants mineurs du VIH que le test initial et est désormais le seul utilisé en pratique clinique. La sensibilité accrue de ce test permet la détection de variants du VIH à tropisme double/mixte ou à tropisme CXC4 dès que leur taux est <u>></u>0,3 % de la population virale totale.

Nouvelle analyse de l’étude MERIT

Le test de tropisme de sensibilité accrue a permis de reclasser les patients de l’étude MERIT (Maraviroc vs. Efavirenz Regimens as Initial Therapy), qui a été menée avant la mise au point de ce test plus performant.

L’étude MERIT avait pour objectif de comparer l’efficacité d’un antagoniste du corécepteur CCR5, le maraviroc, et celle de l’éfavirenz chez des patients infectés par un VIH R5 et exempts de passé thérapeutique. Les patients recevaient aléatoirement le maraviroc ou l’éfavirenz, en sus d’un traitement de fond par zidovudine (AZT) et lamivudine (3TC).

«On se demandait si une trithérapie associant d’emblée le maraviroc au traitement de base par AZT/3TC chez des patients exempts de passé thérapeutique donnerait d’aussi bons résultats que la trithérapie éfavirenz/AZT/3TC», rapporte le D^r Michael Saag, professeur titulaire de médecine et directeur, Center for AIDS Research, University of Alabama, Birmingham. Mais l’étude MERIT reposait initialement sur un test de tropisme moins performant», si bien que la première analyse n’avait pu démontrer la non-infériorité du maraviroc par rapport à l’éfavirenz (l’objectif étant l’obtention d’une charge virale <50 copies de l’ARN du VIH/mL à la 48e semaine).

Une nouvelle analyse de MERIT (MERIT-ES) a été entreprise avec le test de tropisme à sensibilité accrue, car les chercheurs pensaient qu’ils pourraient ainsi repérer plus facilement les patients infectés par des virus à tropisme double ou mixte et donc moins susceptibles de répondre au nouvel agent. Ce réexamen devait donc refléter plus justement l’efficacité du maraviroc chez les patients infectés par le VIH R5.

Reclassement des patients de l’étude MERIT

«Dans l’étude MERIT, le test initial avait permis de sélectionner 721 patients considérés comme porteurs exclusifs d’un virus à tropisme R5. Il s’est avéré que le test avait laissé passer un nombre important de variants à tropisme double/mixte contre lesquels le maraviroc ne pouvait pas être efficace», précise le D^r Saag, investigateur principal de MERIT-ES. «En ayant recours au nouveau test, comme nous l’avons fait dans l’étude MERIT-ES, nous avons retranché 15 % des patients sélectionnés lors de l’étude initiale […] En fait, ils ont été éliminés parce qu’ils étaient porteurs d’un virus à tropisme double/mixte dès le départ.»

Le nombre de patients éliminés en raison de résultats discordants entre les deux tests était similaire dans les deux groupes de traitement. Dans l’étude MERIT initiale, 69 % des patients sous éfavirenz et 64 % des patients sous maraviroc ont atteint la cible de <50 copies de l’ARN du VIH/mL.

«Les résultats de l’étude MERIT, qui reposaient, rappelons-le, sur l’ancien test, montraient que la proportion de patients atteignant la valeur cible de <50 copies de l’ARN du VIH/mL était inférieure de 4,2 % dans le groupe maraviroc, par rapport au groupe éfavirenz, et que la limite inférieure de l’intervalle de confiance était de 10,9 %, rappelait le D^r Saag à l’auditoire. Or, aux États-Unis, la FDA (Food and Drug Administration) a fixé la borne inférieure à 10 % pour que l’on puisse conclure à la non-infériorité.»

«Lors de la nouvelle analyse, le simple fait d’éliminer de l’étude les patients porteurs d’emblée d’un virus à tropisme double/mixte a réduit l’écart entre les deux groupes – pour ce qui est de la capacité à atteindre une virémie indécelable – à 0,2 %, et cela a suffi pour ramener la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 7,4 %, poursuit-il. S’il y a un message à retenir, c’est que l’utilisation du test le plus performant dès le départ se serait traduite par la non-infériorité du maraviroc.» (Figure 1).

Figure 1. Pourcentage de patients porteurs d’une charge virale <50 copies de l’ARN du VIH à 48 semaines

Si l’on utilisait le nouveau test, 68 % des patients des deux groupes atteignaient la charge virale cible, à savoir <50 copies de l’ARN du VIH/mL. De plus, on notait finalement moins d’arrêts de traitement sous maraviroc, puisque le taux passait de 27 à 24 % pour les arrêts toutes causes confondues, et de 12 à 9 % pour les arrêts motivés par une perte d’efficacité. Par contre, la nouvelle analyse n’a pas modifié les taux d’arrêts de traitement sous éfavirenz.

L’étude MERIT-ES a en outre révélé que la réponse virologique était supérieure sous maraviroc, que la charge virale ait été initialement élevée (<u>></u>10 000 copies/mL) ou basse (<u><</u>10 000 copies/mL).

Maintenant que l’ancien test de tropisme n’est plus commercialisé, les résultats de cette analyse sont fondamentaux pour la pratique clinique, ajoute le D^r Saag.

Augmentation plus importante du nombre de CD4+

Tout au long de l’étude MERIT, l’augmentation du nombre de cellules CD4+ était plus marquée sous maraviroc que sous éfavirenz. Et surtout, l’étude du délai de survenue d’un événement marquant l’entrée dans le SIDA (événement de catégorie C) menée par le P^r Adriano Lazzarin et ses collaborateurs, Institut scientifique San Raffaele, Milan, Italie, a permis de conclure que les cellules CD4+ supplémentaires étaient fonctionnelles.

L’analyse faite a posteriori a révélé que l’augmentation médiane du nombre de cellules CD4+ était significativement plus marquée et plus rapide dans le groupe maraviroc. L’augmentation médiane du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines, par rapport aux valeurs de départ, était de 151 cellules/mm³ dans le groupe maraviroc vs 122 cellules/ mm³ dans le groupe éfavirenz (p=0,002). La différence entre les deux groupes apparaissait dès la quatrième semaine (+77 cellules CD4+/mm³ dans le groupe maraviroc vs +47 cellules CD4+/mm³ dans le groupe éfavirenz) et était d’emblée significative (p<0,0001).

Le nouvel agent a maintenu son avantage au cours de l’étude MERIT-ES chez les patients porteurs d’un virus à tropisme R5 exclusif, note le D^r Saag, l’accroissement moyen ayant atteint 174 cellules CD4+/mm³ sous maraviroc vs 144 cellules CD4+/mm³ sous éfavirenz.

Le nombre de cellules CD4+ sous traitement était un prédicteur important du délai de survenue d’un événement de catégorie C, ce qui confirme que les cellules CD4+ supplémentaires étaient fonctionnelles et que le blocage des corécepteurs du CCR5 n’a pas entraîné d’effets délétères comme en témoigne l’absence d’augmentation des événements de catégorie C, confirme le P^r Lazzarin.

Une charge virale indécelable en cours de traitement (taux d’ARN du VIH <50 copies/mL) et une faible charge virale au départ étaient également prédictives d’un nombre moindre d’événements de catégorie C.