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Séquence des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde : passer à un agent de même classe avant de changer de mode d’action

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès européen annuel de rhumatologie 2012 (EULAR)

Berlin, Allemagne / 6-9 juin 2012

Berlin - La réponse au traitement est insuffisante chez environ 30 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) qui reçoivent un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cela dit, une réponse insuffisante à un anti-TNF n’annonce pas forcément l’échec du traitement par un autre agent de la même classe. À vrai dire, selon le commentaire d’un expert au congrès, les patients qui ne répondent pas à un anti-TNF devraient en essayer d’autres avant de passer à une autre stratégie, y compris un autre type d’agent biologique. Il n’y a pas de séquence établie des anti-TNF dans le traitement biologique de première ou de deuxième intention de la PR, mais il semble logique de commencer par les agents les moins immunogènes possible compte tenu du risque de résistance croisée associé aux anticorps neutralisants. De plus en plus, les experts s’entendent pour dire que le choix du premier anti-TNF revêt une grande importance chez les patients atteints de PR modérée qui ne parviennent pas à la rémission avec des agents non biologiques.

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

La Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) recommande un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) comme agent biologique de première intention chez les patients dont la réponse aux agents de rémission non biologiques (DMARD) n’est pas satisfaisante. L’inhibition du TNF, l’un des éléments clés de la réponse inflammatoire, permet d’obtenir des taux sans précédent de maîtrise de la polyarthrite rhumatoïde (PR), mais les études de phase III sur les anti-TNF montrent systématiquement qu’environ 30 % des patients n’atteignent pas le critère de réponse ACR20. À en juger par des études subséquentes lors desquelles des patients qui n’avaient pas répondu au premier agent biologique ont répondu à un deuxième, les non-répondeurs ne sont pas forcément les mêmes.

«La probabilité d’une réponse à un deuxième anti-TNF après l’échec du premier est plus faible que chez un patient n’ayant jamais reçu d’anti-TNF, mais le bénéfice est tout de même digne de mention», souligne le Dr Peter Nash, University of Queensland, Brisbane, Australie. Compte tenu du fait que les patients risquent d’avoir besoin d’un traitement indéfiniment pour maîtriser leur maladie, il ne faut pas balayer la classe des anti-TNF du revers de la main après un premier échec. Fait digne de mention, il n’est pas étonnant qu’un anti-TNF puisse maîtriser la maladie même si un autre n’y est pas arrivé, étant donné les différences entre les divers anti-TNF quant au mode d’action et à la structure chimique. Par exemple, l’étanercept – le premier anti-TNF homologué – est une protéine de fusion, alors que les autres anti-TNF sont des anticorps monoclonaux (AcM), mais même ces AcM diffèrent entre eux quant à la technique de recombinaison génétique qui permet de les produire.

Effet des anticorps neutralisants

L’apparition d’anticorps neutralisants chez un pourcentage élevé de patients qui prennent un AcM est un problème de taille. Les anticorps neutralisants ont pour effet d’atténuer la réponse, comme l’ont montré diverses données, dont une nouvelle étude où 407 patients déjà exposés à un anti-TNF ont ensuite reçu de l’adalimumab (AcM) ou de l’étanercept (inhibiteur de fusion). Les deux agents se sont révélés efficaces, mais seul l’adalimumab a perdu de son efficacité à cause de la présence d’anticorps anti-AcM.

«Parmi les patients sous adalimumab, ceux qui n’avaient pas développé d’anticorps ont obtenu les meilleurs résultats alors que ceux qui en avaient développé ont eu les pires résultats», souligne la Dre Charlotte Krieckaert, Centre médical de l’Université libre, Amsterdam, Pays-Bas. «Des stratégies visant à contrer l’apparition d’anticorps pourraient optimiser les taux de réponse au traitement par l’adalimumab», poursuit-elle.

Les données du registre STURE (Stockholm TNF Follow-Up Registry), présentées au congrès 2011 de l’EULAR, ont aussi objectivé des taux d’efficacité variables, possiblement en raison de différences entre les anti-TNF quant au risque d’apparition d’anticorps neutralisants après un changement de traitement (Chatzidionysiou et al. EULAR 2011, résumé FRI0208). Lors de cette étude, qui a été présentée par des chercheurs de l’Institut Karolinska de Stockholm, 850 patients qui avaient essuyé un échec avec leur premier anti-TNF ont reçu un deuxième anti-TNF. Après 6 mois, le DAS 28 (Disease Activity Score 28) s’élevait à 1,24 point chez ceux qui étaient passés à un deuxième AcM et à 1,57 point (p=0,01) chez ceux qui étaient passés à l’étanercept. Les chercheurs ont aussi observé une différence en faveur de l’étanercept après le deuxième et le troisième changement.

Importance du méthotrexate

Une méta-analyse présentée au congrès – dont l’objectif était de quantifier l’impact de la présence d’anticorps neutralisants sur l’efficacité des anti-TNF – a aussi objectivé la possibilité d’un impact négatif des anticorps neutralisants chez les patients recevant un AcM. À en juger par les données présentées dans le recueil de résumés du congrès (l’affiche n’a toutefois pas été présentée), un traitement concomitant par le méthotrexate (MTX) a semblé atténuer la perte d’activité imputable aux anticorps neutralisants.

«Dans les études où la proportion de patients recevant un traitement concomitant par le MTX était <79 %, la présence d’anticorps a diminué la réponse au traitement de 80 % (RR 0,20; IC à 95% : 0,12-0,36), alors que dans les études où la proportion de patients sous MTX était ≥79 %, la réponse n’a diminué que de 50 % (RR 0,50; IC à 95 % : 0,36-0,69)», soulignent les chercheurs sous la direction de la Dre Sandra Garcês, Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal. Selon une étude publiée antérieurement, l’étanercept a été aussi efficace chez des patients qui recevaient un anti-TNF pour la première fois que chez des patients ayant développé des anticorps neutralisants lors d’un traitement antérieur par un AcM (Jamnitski et al. Ann Rheum Dis 2011;70:284-8).

L’EULAR recommande actuellement l’ajout d’un anti-TNF lorsqu’un agent de rémission non biologique ne parvient pas à maîtriser la maladie. Bien qu’aucun essai comparatif n’ait encore permis de déterminer s’il est préférable de commencer par l’étanercept pour éviter l’apparition d’anticorps neutralisants ou de passer à l’étanercept à la suite d’une perte d’efficacité, peu importe la raison (y compris l’apparition d’anticorps neutralisants), de nouvelles données cliniques semblent indiquer qu’il vaut mieux ajouter un anti-TNF au DMARD que de passer d’un DMARD à un anti-TNF. Lors d’une étude présentée au congrès 2012 de l’EULAR, par exemple, on a comparé les taux de rémission associés à l’étanercept dans l’essai TEMPO aux taux de rémission obtenus dans l’étude d’observation prospective RADIUS II, qui se voulait un reflet de la pratique. L’étude a permis de constater que les patients qui avaient reçu simultanément de l’étanercept et du MTX étaient parvenus à la rémission plus tôt et en plus grand nombre que les patients qui recevaient de l’étanercept en monothérapie, explique le Dr Edward C. Keystone, University of Toronto, Ontario.

Rémission rapide = rémission plus durable

Il s’agit là d’un point important parce que «la rémission a duré plus longtemps chez les patients qui y étaient parvenus tôt [en <6 mois], confirme le Dr Keystone. Le maintien de la rémission est peut-être plus probable chez les patients qui y parviennent rapidement, note-t-il. Lors de l’étude, la probabilité de rémission était aussi plus forte chez les patients dont la PR était moins active». C’est une question importante qui émerge peu à peu, car les systèmes de santé d’un grand nombre de pays et de certaines provinces du Canada exigent l’atteinte d’un seuil dans la progression de la maladie avant de rembourser un agent biologique.

Dans un commentaire sur les pratiques du Royaume-Uni, où le coût d’un agent biologique n’est remboursé que si le score DAS est de 5,1 malgré un traitement par le MTX à la dose maximale tolérée, le Dr Nash a fait un parallèle avec le diabète : c’est comme si l’on interdisait un changement d’antidiabétique tant que le taux d’HbA1C n’a pas atteint 18. Ces restrictions ne tiennent pas compte des nouvelles données montrant qu’un traitement plus précoce et plus énergique prévient l’installation de lésions osseuses irréversibles et augmente la probabilité d’une rémission complète et durable.

L’atteinte des valeurs cibles, un consensus international

La majeure partie des données à l’appui d’un traitement biologique chez un patient atteint de PR modérée qui ne parvient pas à la rémission avec un agent de rémission non biologique proviennent d’études d’observation, reconnaît le Dr Nash, mais plusieurs essais prospectifs sont en cours, dont l’essai PRESERVE sur l’étanercept et l’essai CERTAIN sur le certolizumab, ajoute-t-il.

«L’American College of Rheumatology et l’EULAR recommandent maintenant d’envisager un traitement biologique en présence d’une PR modérée afin d’atteindre la rémission et d’améliorer l’issue clinique, mais ces patients n’ont pas nécessairement accès à ce traitement, soit parce qu’il n’est pas remboursé, soit parce que le médecin n’est pas disposé à le prescrire», poursuit le Dr Nash. Un changement d’orientation s’impose si l’on souhaite respecter le principe de l’atteinte des valeurs cibles, conformément aux recommandations de l’EULAR, à savoir qu’il est préférable de maîtriser la maladie plutôt que d’en atténuer la sévérité.

«La pertinence d’atteindre les valeurs cibles fait maintenant l’objet d’un consensus international. L’objectif est d’amener les patients à atteindre la rémission ou, à tout le moins, à un très faible niveau d’activité de la maladie», affirme le Pr Josef Smolen, École de médecine de Vienne, Autriche. En sa qualité d’auteur principal des recommandations de l’EULAR,  le Pr Smolen insiste pour dire que le schème de référence n’est plus le même, car il est maintenant démontré qu’une maîtrise serrée de la maladie est possible chez la majorité des patients.

Résumé

La PR est une maladie chronique qui expose le patient à un risque élevé d’incapacité si elle est mal maîtrisée. Les agents de rémission non biologiques (DMARD) permettent à de nombreux patients de parvenir à la rémission, mais lorsque ce n’est pas le cas, les experts s’entendent pour dire que le traitement doit être plus énergique, même si la PR est modérée. Les anti-TNF – que l’on recommande en traitement biologique de première intention – ne doivent pas être réservés aux stades avancés de la maladie, car il est alors moins probable d’atteindre la rémission et plus probable de se heurter à une destruction articulaire irréversible. Il existe d’autres types d’agents biologiques, bien sûr, mais les anti-TNF ne sont pas interchangeables et, dans l’éventualité d’un échec, on devrait faire l’essai d’un autre anti-TNF avant de changer de type d’agent biologique. La séquence optimale des anti-TNF n’a pas été établie, mais le choix d’un agent peu immunogène au départ pourrait ouvrir la porte à un plus grand nombre de possibilités au sein de cette classe.   

 

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