Comptes rendus

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Stratégies novatrices dans le traitement de l’ostéoporose

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

30e Assemblée annuelle de l’ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research)

Montréal, Québec / 12-16 septembre 2008

La biologie et la structure de l’os se caractérisent par une grande hétérogénéité. Pour optimiser le traitement de l’ostéoporose, chercheurs et cliniciens doivent approfondir les différences interindividuelles du tissu osseux plus qu’ils ne le font habituellement, fait remarquer le Dr Ego Seeman, professeur titulaire de médecine et endocrinologue, Austin Health, University of Melbourne, Australie.

Vieillissement osseux

«Durant la croissance, la formation du tissu osseux – qu’elle soit déterminée par les gènes ou par l’environnement – génère une structure par modelage et remodelage. Ce processus détermine la structure et les propriétés de l’os, mais c’est la structure osseuse qui détermine le remodelage. Il s’agit d’un cycle, et ce cycle [...] se traduit par d’énormes différences interindividuelles quant au fondement structural de la fragilité osseuse», explique le Dr Seeman. L’état et la grosseur des os au départ (c.-à-d., le pic de masse osseuse atteint pendant la jeunesse) influent à la fois sur le processus du remodelage et sur ses répercussions ultérieures.

Plusieurs anomalies osseuses surviennent avec l’âge, et ce, dès la vingtaine, indique le Dr Seeman. «Le remodelage se traduit chaque fois par la perte de 1 % de tissu osseux et le recouvrement de 99 % dudit tissu, si bien que le squelette finit par s’éroder. Durant la croissance, les appositions périostées compensent cette perte dans une certaine mesure, mais avec l’âge, elles diminuent et l’effet net est un amincissement des corticales et une fragilisation osseuse». Le vieillissement s’accompagne également d’une accélération de la résorption osseuse, dont la vitesse varie d’un individu à l’autre, et d’une diminution de l’indice d’hétérogénéité du tissu osseux, note-t-il. «L’homogénéité croissante des composantes de l’os permet à toute fissure éventuelle de se propager dans le tissu osseux.» La porosité accrue du tissu osseux diminue la résistance de l’os et amplifie les fissures.

Pour faire échec aux anomalies osseuses qui surviennent au fil des années, on doit en théorie stimuler les appositions périostées, accélérer la formation osseuse et ralentir la résorption osseuse. Cela dit, le principe de la «taille unique» ne doit pas être appliqué au traitement de l’ostéoporose, prévient le Dr Seeman. «Une fracture peut survenir en présence d’une densité minérale osseuse [DMO] faible ou élevée. Dans certains cas, le remodelage sera lent et dans d’autres, il sera rapide. De même, on verra des sujets chez qui la formation osseuse est réduite et la résorption osseuse accrue, d’où un bilan négatif, alors que ce sera le contraire chez d’autres sujets. Devons-nous traiter tout le monde de la même façon? Avons-nous raison d’agir ainsi? J’estime que non.»

Bien qu’ils aient fait la preuve de leurs effets favorables sur l’incidence des fractures, les traitements actuels contre l’ostéoporose ne tiennent pas compte des différences interindividuelles normales au chapitre de la maturation du squelette. S’ils entraînent une homogénéisation ou une minéralisation excessives du tissu osseux, ils peuvent en fait le fragiliser, fait valoir le Dr Seeman. Il est à souhaiter que les chercheurs et les cliniciens aient un jour à leur disposition des méthodes de mesure et de suivi qui leur permettront non seulement de connaître la densité osseuse, mais aussi d’évaluer les effets du traitement sur les nombreuses propriétés structurelles et matérielles variables de l’os, poursuit-il.

La cyphose, évocatrice du risque de fracture

De l’avis de chercheurs présents au congrès, le degré de cyphose est un indicateur clinique et radiologique de la santé osseuse dont on pourrait se servir pour quantifier le risque fracturaire et la réussite du traitement chez les femmes ménopausées. Le Pr Christian Roux, professeur titulaire de rhumatologie, Université René Descartes Paris V, et directeur du Centre d’évaluation des maladies osseuses, Hôpital Cochin, France, a décrit les résultats obtenus chez 2017 femmes atteintes d’ostéoporose : chez celles dont la cyphose était la plus marquée (au moins 27,16 %), par comparaison à celles dont la cyphose était faiblement ou moyennement marquée, le risque relatif de fracture vertébrale se chiffrait respectivement à 1,7 et à 1,5 (p<0,001) sur une période de trois ans. Chez les patientes qui avaient des antécédents de fracture, le risque relatif était légèrement plus faible, mais tout de même significatif (1,58 et 1,43, respectivement). La cyphose exerçait aussi une influence négative sur la qualité de vie.

Cibler le remodelage osseux

Le traitement de l’ostéoporose vise d’abord et avant tout à modifier le cycle de remodelage osseux, rappelle le Dr David Goltzman, professeur titulaire de médecine et directeur du Centre de recherches sur les tissus osseux et le parodonte, Université McGill, Montréal, Québec. «On essaie soit de freiner la résorption osseuse à l’aide d’agents antirésorptifs, soit de stimuler l’ostéoformation ostéoblastique à l’aide d’agents anabolisants, mais, que l’on utilise l’un ou l’autre, on obtient, en pourcentage, une réduction très comparable du risque relatif de fracture.»

Les agents antirésorptifs atténuent la dégradation de la matrice osseuse en diminuant l’activité des protéases ostéoclastiques, mais ils ont aussi pour effet de réduire la libération de facteurs de croissance libérés à partir de la matrice osseuse (Figure 1), ce qui augmente le bassin d’ostéoblastes. «Bref, il y a aussi diminution de l’activité des ostéoblastes», explique le Dr Goltzman. Le traitement entraîne une élévation assez rapide de la DMO, mais cet effet s’estompe. «Ce phénomène tient probablement à la diminution des ostéoblastes et, partant, à la formation moindre de nouveau tissu osseux – ou, comme le disaient certains, on observe peu de nouveau tissu osseux et tout ce qu’on voit finalement, c’est une hyperminéralisation de l’os, indique le Dr Goltzman. Des agents comme les bisphosphonates et la calcitonine […] ralentissent le renouvellement osseux, stabilisent et améliorent la microarchitecture, augmentent la DMO […] et diminuent le risque de fracture. Par contre, les agents antirésorptifs ne normalisent pas la quantité de tissu osseux ni ne rétablissent l’architecture trabéculaire.»

Figure 1. Agents qui exercent une action sur le métabolisme osseux


Les agents anabolisants comme la parathormone ciblent principalement les ostéoblastes et stimulent donc la formation de nouveau tissu osseux. Leur action donne lieu également à une augmentation des cytokines comme le RANK ligand (RANK-L), qui stimule l’ostéoclastogenèse et, par conséquent, la résorption osseuse. Comme c’est le cas pour les agents antirésorptifs, le laps de temps qui sépare l’action initiale des actions subséquentes des agents anabolisants est le créneau pendant lequel on observe leurs effets thérapeutiques. «En définitive, on obtient un plateau, qui coïncide probablement avec le moment où la vitesse de résorption rejoint la vitesse de formation osseuse», confirme le Dr Goltzman.

Traitement novateur

Un nouvel agent pour le traitement de l’ostéoporose, le ranélate de strontium (RS), exerce plusieurs effets antirésorptifs, notamment une diminution de la quantité d’ostéoclastes ainsi qu’une diminution de leur activité et de leur durée de vie. En réduisant le RANK-L, il inhibe l’ostéoclastogenèse. En parallèle, il stimule la réplication et la survie des ostéoblastes et accentue leur différenciation, ce qui augmente la synthèse de collagène dans le tissu osseux. «Il en résulte non seulement un accroissement de la matrice, mais également une augmentation de la minéralisation», explique le Dr Goltzman. Lors des études précliniques, «le RS a préservé le degré de minéralisation de l’os, [si bien que la minéralisation de l’os n’était] ni médiocre ni inadéquate», ajoute-t-il. Après deux ans de traitement, la résistance osseuse s’était aussi améliorée. Par exemple, la charge mécanique supportée par les vertèbres avait augmenté de 20 %.

Chez l’humain, le RS entraîne un effet léger, mais statistiquement significatif sur les marqueurs de la résorption osseuse comme les phosphatases alcalines osseuses et les C-télopeptides. Des études in vivo ont objectivé, après trois ans de traitement, une augmentation significative du nombre de travées et de l’épaisseur des corticales, une diminution significative de l’écart entre les travées et une augmentation – quoique non significative – du volume de tissu osseux. «Il semble effectivement que la formation osseuse augmente et que cette augmentation soit couplée à une diminution de la résorption. Le RS réduit donc le risque de fracture en augmentant la résistance osseuse», précise le Dr Goltzman.

Lors d’une étude distincte qui portait sur 4055 femmes, les chercheurs ont rapporté, après trois ans de traitement, un effet préventif léger mais significatif du RS sur la progression de la cyphose, qu’il y ait eu antécédents de fracture ou non. Ils estiment que ce résultat pourrait tenir en partie à une détérioration moindre des disques intervertébraux.

Deux études pivots de phase III sur le RS, SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) (Meunier et al. N Engl J Med 2004;350[5]:459-68) et TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) (Reginster et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90[5]:2816-22), ont porté respectivement sur la mesure de la DMO et sur l’efficacité antifracturaire (fractures vertébrales et périphériques). Après trois ans, l’agent avait augmenté la DMO de 14,4 % dans les vertèbres lombaires, de 9,8 % dans la hanche et de 8,3 % dans le col du fémur. Ces variations de la DMO sont plus marquées que celles qu’on obtient généralement sous l’effet des agents anti-ostéoporotiques sur le marché canadien; de plus, par comparaison à d’autres agents, le RS se caractérise par une corrélation plus solide entre la variation de la DMO et le risque de fracture, fait valoir le Dr David Kendler, professeur agrégé de médecine, University of British Columbia, Vancouver. Cette différence tient non seulement à la formation de nouveau tissu osseux, mais également au fait que le numéro atomique du RS est plus élevé que celui du calcium. (Il n’est pas nécessaire de tenir compte de cet artéfact lorsqu’on mesure la DMO chez des patients sous RS, ajoute-t-il.)

DMO et efficacité antifracturaire

Bien que la densité osseuse et d’autres paramètres biologiques et morphologiques soient d’importants marqueurs de la santé osseuse, l’efficacité antifracturaire demeure le paramètre d’évaluation le plus important pour tout traitement anti-ostéoporotique, confirme le Dr Cyrus Cooper, professeur titulaire de rhumatologie et directeur du MRC Epidemiology Resource Centre, University of Southampton, et titulaire de la chaire Norman Collison des sciences musculo-squelettiques, University of Oxford, Royaume-Uni. «Comme vous le savez tous très bien, nous souhaitons réduire, voire ramener à zéro, la fréquence des fractures vertébrales et non vertébrales, surtout les fractures de la hanche.»

Il ressort d’une étude de l’Agency for Health Care Quality Research du Royaume-Uni que, chez les sujets exposés à un risque élevé, comme ceux qui ont des antécédents de fracture et un score T inférieur à -2,5, n’importe lequel des agents actuellement sur le marché diminue de moitié environ le risque de fracture vertébrale par rapport à un placebo. Le risque de fracture de la hanche diminue quant à lui de 20 à 25 % environ.

L’étude SOTI a permis de constater que le traitement par le RS pouvait réduire le risque de nouvelle fracture vertébrale de 41 % par rapport à un placebo, ce qui est hautement significatif. Lors de l’étude TROPOS, le risque relatif de fracture non vertébrale avait baissé d’au plus 19 % après trois ans dans l’ensemble du groupe par rapport au groupe placebo. Chez les patientes à risque élevé, le risque de fracture de la hanche avait baissé de 36 % et le risque de fracture vertébrale, de 39 % (baisse significative dans les deux cas). Les résultats à cinq ans de l’étude prospective TROPOS ont révélé que le RS réduisait le risque de fracture non vertébrale de 15 % et le risque de fracture vertébrale de 24 % par comparaison à un placebo, affirme le Dr Cooper (Reginster et al. Arthritis Rheum 2008;58[6]:1687-95) (Figures 2 et 3). Les résultats d’une étude de prolongation réalisée en mode ouvert – qui n’ont pas encore été publiés – montrent que l’augmentation de la densité osseuse et l’efficacité antifracturaire se sont maintenues après huit ans. Même si l’étude de prolongation ne comportait pas de groupe placebo, «il semble, chez les patientes qui ont reçu du RS [...], que le taux de fractures se soit stabilisé, plus ou moins au niveau des trois premières années», fait-il remarquer.

Figure 2. TROPOS : Diminution du risque de fracture non
ébrale sur cinq ans

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S : Diminution du risque de fracture de la hanche sur cinq ans

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Selon une autre analyse récente, effectuée par Roux et ses collaborateurs (Rheumatology Oxford 2008;47[Suppl 4]:iv20-iv22), l’efficacité antifracturaire du RS ne varie pas en fonction de la présence – ou de l’absence – d’antécédents de fracture vertébrale au départ. Il ressort par ailleurs d’une étude de Seeman et ses collaborateurs (J Bone Miner Res 2008;23[3]:433-8) que cet agent est également efficace pour prévenir les fractures chez les patientes ostéoporotiques ou ostéopéniques, sans égard à la présence – ou à l’absence – d’antécédents de fracture vertébrale au départ.

D’autres études s’imposent chez les sujets âgés

Les données à l’appui de l’efficacité des agents anti-ostéoporotiques chez les sujets très âgés sont limitées, malgré la prédisposition évidente de cette population à l’ostéoporose et les répercussions gravissimes de blessures telles qu’une fracture de la hanche, note le Dr Charles Inderjeeth, rhumato-gériatre, directeur de la formation clinique et des programmes de recherche, Sir Charles Gairdner Hospital, ville de Nedlands, Australie occidentale. «L’ostéoporose est probablement un problème plus important chez les femmes âgées que chez les femmes plus jeunes; or, la plupart des études réalisées à ce jour ont porté sur des femmes dont la ménopause était récente.» Dans le cadre d’une communication par affiche présentée au congrès (Sa437), le Dr Inderjeeth et ses collaborateurs ont fait remarquer que seul le RS avait fait l’objet de plusieurs études chez des femmes de 80 ans ou plus, la seule exception étant le risédronate dont l’efficacité contre les fractures vertébrales a aussi été démontrée chez des femmes très âgées. «Nous croyons que la parathormone serait un bon choix, mais les données font cruellement défaut. D’autres études s’imposent.»

Chez les femmes de plus de 80 ans qui ont participé aux études SOTI et TROPOS (n=1556 et 6640, respectivement), le RS a été associé à une diminution des fractures vertébrales de 59 % après un an et de 32 % après trois ans. La diminution des fractures non vertébrales a atteint 41 % et 31 %, respectivement (résultats significatifs dans tous les cas). La diminution de 41 % des fractures de la hanche chez les femmes traitées pendant trois ans n’a pas atteint le seuil de signification statistique. Parmi les femmes qui ont reçu le RS pendant cinq ans, un petit sous-groupe était âgé (âge >74 ans et score T <u><</u>-2,4 pour deux sites). Au sein de ce sous-groupe, on a observé une diminution de 43 % du risque de fracture de la hanche, enchaîne le Dr Cooper.

Tolérabilité et innocuité

Le RS a été généralement bien toléré pendant les cinq années, poursuit ce dernier. «Les symptômes gastro-intestinaux étaient légèrement plus fréquents sous RS, mais l’écart n’était pas significatif.» On a également rapporté une incidence plus élevée de thrombo-embolies veineuses (TEV), ce que des essais antérieurs avait déjà montré, mais l’écart entre le groupe de traitement et le groupe placebo (4,5 % vs 3 %) n’était pas significatif sur le plan statistique. Les données de pharmacovigilance provenant du Royaume-Uni sont rassurantes, dit-il, car elles indiquent que le taux de TEV sous RS est environ le même que sous alendronate (taux de risque [HR] de 1,09 pour le RS vs 0,92 pour l’alendronate). Les cliniciens qui prescrivent le RS doivent néanmoins être conscients du risque d’apparition du «syndrome DRESS» qui se caractérise par une éruption cutanée (généralement dans un délai de trois à six semaines après le début du traitement), un érythème diffus, une éosinophilie et des symptômes systémiques. Le traitement doit alors être arrêté, faute de quoi des lésions rénales et hépatiques peuvent s’ensuivre.

Comme on pourrait s’y attendre, la densité osseuse diminue à l’arrêt du traitement par le RS. La densité osseuse des vertèbres, par exemple, diminue de 3 à 4 % au cours des 12 mois suivant l’arrêt du traitement, précise le Dr Kendler. Les marqueurs du renouvellement osseux varient également en l’absence des effets antirésorptifs et anabolisants de cet agent.

Surveiller ou ne pas surveiller?

L’utilité de la surveillance continue du traitement de l’ostéoporose a été vivement débattue au congrès. De l’avis du Dr Kendler, «le bien-fondé de la surveillance du traitement est double. Dans un premier temps, elle permet de repérer les sujets qui ne répondent pas au traitement prescrit. Nous devons comprendre que la réponse aux divers traitements est aussi hétérogène que peuvent l’être les squelettes. Nous pourrions opter pour des paramètres intermédiaires ou des marqueurs de substitution de la densité osseuse ou du renouvellement osseux pour surveiller la réponse réelle au traitement plutôt que d’attendre la survenue d’une fracture, ce que nous souhaitons précisément éviter. Dans un deuxième temps, quoique nous n’ayons pas de preuves pour l’affirmer, un tel suivi pourrait [...] encourager l’observance du traitement si nous étions en mesure de démontrer à la patiente, preuves à l’appui, que son traitement fonctionne bien.» Au fil des années à venir, suggère le Dr Seeman, peut-être de nouvelles méthodes d’évaluation de la santé osseuse seront-elles validées et deviendront-elles usuelles et facilement accessibles aux médecins exerçant en milieu communautaire; et peut-être pourrons-nous utiliser ces méthodes pour démontrer l’efficacité du traitement et encourager l’observance du traitement à long terme.

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