Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Le 31e Congrès annuel de la Société européenne de cardiologie (ESC)

Barcelone, Espagne / 29 août-2 septembre 2009

Comme l’ont déjà souligné Benza et ses collègues (Chest 2008;134:775-82), malgré des «avancées remarquables» rendues possibles grâce à des composés novateurs, l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) reste une maladie de sombre pronostic, associée à une espérance de vie médiane de cinq à six ans. Qui plus est, malgré le traitement, la plupart des patients conservent une HTAP de classe III selon la classification fonctionnelle de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) et doivent donc composer avec une qualité de vie «inacceptable». Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ET) jouent désormais un rôle de premier plan dans le traitement de l’HTAP; le premier représentant de cette famille est le bosentan, antagoniste non sélectif des récepteurs ET_A/ET_B.

Plan de l’étude STRIDE-2/2X

Comme le font valoir Benza et ses collaborateurs, les récepteurs ET_A et ET_B participent, les uns comme les autres, à la constriction et à la prolifération des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires. Normalement, toutefois, l’équilibre est assuré par la production endothéliale de monoxyde d’azote et de prostacycline sous l’effet des récepteurs ET_B. «Théoriquement, le blocage sélectif des récepteurs ET_A présente donc un intérêt dans le traitement de l’HTAP», avancent les auteurs. Le sitaxsentan, antagoniste novateur des récepteurs de l’ET, est hautement sélectif envers l’isoforme A.

Au total, 229 des 246 sujets de STRIDE-2 (Sitaxsentan to Relieve Impaired Exercise), essai de phase III multicentrique d’une durée de 18 semaines (Benza et al.), ont été admis à la prolongation en mode ouvert, STRIDE-2X. Les sujets de STRIDE-2 souffraient d’HTAP idiopathique ou associée soit à une connectivite, soit à une cardiopathie congénitale, de classe II-IV selon la classification fonctionnelle de l’OMS. Les 125 patients de STRIDE-2 affectés après randomisation à l’antagoniste sélectif des récepteurs ET_A à raison de 50 mg, une fois par jour, sont tous passés à une posologie de 100 mg, une fois par jour, dans STRIDE-2X. Quant à la cohorte sous placebo dans l’étude initiale, on l’a de nouveau soumise à une randomisation pour la subdiviser, dans la prolongation STRIDE-2X, en deux groupes : sitaxsentan à 100 mg, une fois par jour, ou bosentan à 125 mg, deux fois par jour. Enfin, le groupe traité uniquement par le bosentan à 125 mg deux fois par jour dans l’étude initiale a poursuivi ce même traitement pendant la prolongation.

Dans STRIDE-2X, 96 % des patients sous sitaxsentan et 88 % des patients sous bosentan étaient encore en vie après un an. Toujours après un an, le risque estimé de survenue d’un événement révélateur d’une aggravation de l’état clinique était moins élevé dans le groupe sous antagoniste sélectif des récepteurs ET_A que dans le groupe ET_A/ET_B (34 % vs 40 %). Comme le soulignent les auteurs, les premiers événements de cette nature signalés le plus souvent ont été l’amorce d’un nouveau traitement contre l’HTAP et l’hospitalisation pour cause d’HTAP. Au terme de la prolongation STRIDE-2X, les sujets restants ont participé à une deuxième prolongation en mode ouvert, plus longue que la précédente : STRIDE-3. Tous les patients ont alors reçu du sitaxsentan à 100 mg, une fois par jour.

Étude STRIDE-3

L’équipe du D^r Nazzareno Galiè, Università di Bologna, Italie, auteur principal de l’étude, a présenté aux congressistes les données sur la survie à trois ans du reste de la cohorte. L’analyse à trois ans porte sur tous les sujets de STRIDE-2 qui ont été affectés au sitaxsentan à 100 mg dès la randomisation initiale, qui sont passés au sitaxsentan à 100 mg dans STRIDE-2X ou qui sont passés du placebo à cet antagoniste sélectif des récepteurs ET_A. Notons que les sujets sous placebo ayant reçu le bosentan pendant l’étude ouverte STRIDE-2X ont été exclus de l’étude STRIDE-3. La cohorte était principalement constituée de femmes atteintes d’HTAP de classe II ou III selon la classification fonctionnelle de l’OMS. Quelque 61 % des sujets souffraient d’HTAP idiopathique, tandis que l’HTAP était associée à une connectivite chez 29 % des sujets et à une cardiopathie congénitale chez 10 % des sujets. Le protocole de l’étude STRIDE-3 autorisait l’ajout de médicaments en cas d’aggravation de l’HTAP, par exemple : bloqueurs des canaux calciques, diurétiques, anticoagulants, glucosides digitaliques, prostacycline ou analogues de la prostacycline, oxygène et inhibiteurs de la phosphodiestérase au long cours. L’analyse de la survie à trois ans porte sur 145 patients.

Au total, 60 % de la cohorte (58 patients sur 97) comptant toujours au nombre des participants après trois ans recevait encore le sitaxsentan en monothérapie, soulignent les auteurs. Les autres sujets recevaient en concomitance du sildénafil (26), de la prostacycline ou des analogues de la prostacycline (8), du sildénafil et des prostacyclines (4) ou du bosentan (1). À trois ans, 97 patients étaient encore en vie, 18 avaient été perdus au suivi et 30 étaient décédés; bref, après trois années de traitement, 77,5 % des patients sous antagoniste sélectif des récepteurs ET_A étaient encore en vie.

Analyse suivant la cause de l’HTAP

De même, on note une différence appréciable dans le sous-groupe avec connectivite au chapitre du taux de survenue d’événements révélateurs d’une aggravation clinique (27 % dans le groupe ET_A et 56 % dans le groupe ET_A/ET_B). Ici encore, le taux de survenue de tels événements a été très semblable, soit 27 % et 28 %, chez les patients souffrant d’HTAP non associée à une connectivite. Chez les sujets atteints d’une connectivite, le taux de survie à un an s’est établi à 96 % sous blocage sélectif des récepteurs ET_A par rapport à 80 % sous blocage non sélectif des récepteurs ET_A/ET_B; pourtant, chez les patients exempts de connectivite, les taux de survie ont été très similaires dans les deux groupes, soit 95 % et 91 %.

Lors de l’analyse de sous-groupe à trois ans réalisée par l’équipe de STRIDE, 67 % des patients atteints d’une connectivite étaient encore en vie, comparativement à 78 % pour l’ensemble de la cohorte.

L’HTAP associée à la sclérodermie a un pronostic plus sombre que les autres types d’HTAP, et le taux de mortalité est nettement plus élevé chez les patients atteints d’HTAP associée à une connectivite, a fait remarquer l’un des chercheurs, le D^r Robert Naeije, professeur titulaire de médecine et de physiologie, Hôpital Erasme de l’Université Libre de Bruxelles, Belgique, dans un commentaire sur STRIDE-3. Il est néanmoins encourageant, estime-t-il, de constater que les tendances observées pendant l’étude STRIDE-2X se sont maintenues jusqu’à la troisième année dans STRIDE-3. «Je pense que ce médicament fait bonne figure, que c’est un traitement efficace et un bon antagoniste contre l’HTAP», a-t-il affirmé en entrevue.

L’élévation des transaminases hépatiques (AST et ALT) est un effet de classe connu des antagonistes des récepteurs de l’ET, souligne par ailleurs le D^r Naeije. Les chercheurs de STRIDE-3 n’ont pas fait état de telles hausses, mais dans STRIDE-2X, les taux d’enzymes hépatiques ont dépassé plus de trois fois la limite supérieure de la normale chez 6 % des sujets sous blocage sélectif des récepteurs ET_A et 14 % des sujets sous blocage non sélectif des récepteurs ET_A/ET_B.

Études STRIDE : analyse suivant la classe fonctionnelle

On a également présenté aux congressistes les résultats d’une analyse des études STRIDE et des prolongations qui visait à comparer les résultats selon la classe fonctionnelle de départ. Ont été inclus dans cette analyse 87 patients de classe II et 175 patients de classe III, tous traités par l’antagoniste sélectif des récepteurs ET_A. Dans les études STRIDE-1 et STRIDE-2, la distance de marche médiane en six minutes s’est améliorée, à 12 semaines, de 20 et 6 m, respectivement, chez les patients de classe II, et de 41 et 37 m, respectivement, chez les patients de classe III par rapport aux patients sous placebo, indique le D^r Galiè, auteur principal.

À 12 semaines, les écarts médians entre les patients des deux classes sous traitement actif et les patients sous placebo étaient significatifs quant à la variation des paramètres suivants par rapport aux valeurs de départ : résistances artérielles pulmonaires, index des résistances artérielles pulmonaires et index cardiaque. Dans l’essai STRIDE-1, il y a eu corrélation significative entre la variation de l’index des résistances artérielles pulmonaires et le changement de classe fonctionnelle. Le taux de survie à trois ans s’est établi à 83 % dans le groupe de classe II au départ (sujets restants, n=43), comparativement à 75 % dans le groupe de classe III au départ (sujets restants, n=53).

Compte tenu de l’amélioration hémodynamique observée dans cette analyse chez les patients de classe II et de sa corrélation avec le changement de classe fonctionnelle, le D^r Galiè et son équipe croient que l’on pourrait peut-être prévenir ou retarder la détérioration en amorçant plus rapidement un traitement par un antagoniste sélectif des récepteurs ET_A.

Portrait de l’effectif des études

Une équipe de chercheurs italiens dirigée par la D^re Alessandra Manes, Istituto di Cardiologia, Bologne, a comparé des patients atteints d’HTAP inscrits à des essais comparatifs avec randomisation (ECR) à des patients inscrits dans des registres multicentriques. La population des ECR était âgée de 47,5 ans en moyenne et féminine dans une proportion de 77 %. Dans les registres, l’âge moyen se situait à 51 ans et la proportion de femmes atteignait 74 %. L’HTAP était le plus souvent idiopathique dans les ECR, plus précisément dans 63 % des cas par rapport à 53 % dans les registres. Dans les ECR, l’HTAP associée à une connectivite venait au second rang, représentant 22 % des cas contre 23 % dans les registres.

Les auteurs ont conclu que les sujets des ECR étaient généralement plus jeunes et plus susceptibles de souffrir d’HTAP idiopathique, d’une part, et de présenter une atteinte de classe fonctionnelle III ou IV, d’autre part, que les patients inscrits dans des registres. Cela dit, les données hémodynamiques de départ étaient «remarquablement similaires» dans les deux groupes.