Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 5e Conférence de l’International AIDS Society (IAS) sur la pathogenèse, le traitement et la prévention de l’infection à VIH

Le Cap, Afrique du Sud / 19-22 juillet 2009

Historique de l’arsenal des antirétroviraux

À ce jour, la mise au point d’antirétroviraux a non seulement été assez rapide pour que l’on puisse toujours offrir des options de traitement à la plupart des patients infectés par un VIH multirésistant, mais aussi pour que l’on puisse offrir un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) à la fois bien toléré et facile d’emploi. L’arsenal grandissant d’options dans la dernière-née des classes d’antirétroviraux, les inhibiteurs de l’intégrase, ainsi que la tolérabilité et la commodité des schémas de traitement, même chez les patients déjà traités, revêtent une grande importance dans le contexte de ce qui semble être devenu un traitement à vie.

Après les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et les inhibiteurs de la protéase (IP), la quatrième classe d’antirétroviraux a été celle des inhibiteurs de l’entrée, avec l’enfuvirtide en tête de liste. Ce médicament est arrivé à un moment où les options de traitement actif étaient sur le point de s’épuiser pour de nombreux patients au lourd passé thérapeutique. Sont ensuite venus les inhibiteurs de l’entrée oraux, dont le mode d’action est différent, qui ont validé le bien-fondé de l’inhibition de l’entrée tout en évitant les injections quotidiennes, inconvénient majeur du premier inhibiteur de l’entrée.

Les inhibiteurs de l’intégrase, la cinquième classe d’antirétroviraux, semblent suivre la même voie. Le raltégravir, premier représentant de cette classe, s’est révélé hautement efficace pour maîtriser le VIH chez les patients déjà traités lorsqu’il était associé à un traitement de fond optimisé (TFO). Les nouveaux agents de cette classe, qui inhibent les infections en bloquant une enzyme que le virus utilise pour insérer son ADN dans l’ADN humain, devraient ajouter à cette efficacité.

«Les inhibiteurs de l’intégrase de la prochaine génération devront avoir un meilleur profil de résistance et être plus faciles à administrer. En particulier, ils devraient pouvoir être administrés une fois par jour et offrir un profil de résistance unique», affirme la D^re Sherene Min, Département de médecine, University of North Carolina, Chapel Hill, qui présentait de nouvelles données sur le S/GSK1349572 qu’elle a qualifiées de prometteuses.

Lors de l’étude présentée par la D^re Min, 35 patients ayant une charge virale d’au moins 5000 copies de l’ARN du VIH/mL et >100 cellules CD4+/mm³ ont été randomisés de façon à recevoir 2 mg, 10 mg ou 50 mg de S/GSK1349572 ou un placebo. Toutes les doses étaient administrées une fois par jour, et la charge virale était mesurée le 11e jour.

Le 11^e jour, la charge virale était demeurée inchangée dans le groupe placebo alors qu’elle avait baissé considérablement dans les trois groupes recevant l’inhibiteur de l’intégrase, la diminution ayant atteint entre 1,51 log₁₀/copies dans le groupe 2 mg et 2,46 log₁₀/copies dans le groupe 50 mg. L’activité antivirale de cet inhibiteur de l’intégrase expérimental est «sans précédent», souligne la D^re Min. Des études comparables de courte durée réalisées avec le seul inhibiteur de l’intégrase homologué, le raltégravir, ou un agent expérimental, l’elvitégravir, n’avaient pas permis d’obtenir pareil degré de suppression virale.

Sous l’effet de la dose la plus forte, 70 % des patients ont atteint une charge virale <50 copies/mL malgré la monothérapie. Même dans les deux autres groupes qui recevaient les doses les plus faibles, toujours en monothérapie, 56 % des patients sont parvenus à une charge virale <400 copies/mL. Exception faite des céphalées, qui sont survenues chez 20 % des sujets recevant la dose maximale de l’inhibiteur de l’intégrase, la nature des effets indésirables et leur incidence étaient semblables dans les groupes de traitement actif et le groupe placebo.

L’intérêt pour le potentiel clinique du S/GSK1349572 a été aiguisé par une série d’études in vitro selon lesquelles cet agent fait davantage obstacle à l’émergence de souches résistantes que les autres inhibiteurs de l’intégrase. Dans le cadre d’une série de plusieurs expériences réalisées sur un VIH capable de se répliquer en présence du raltégravir à une concentration de 4000 nM, les chercheurs ont observé une diminution remarquable de la réplication du VIH à une concentration de seulement 32 nM de S/GSK1349572 et un arrêt de la réplication à une concentration de 160 nM. Lors d’études similaires, on a également observé une résistance croisée limitée à l’elvitégravir, inhibiteur de l’intégrase expérimental. Les nouvelles classes d’antirétroviraux jalonnent le chemin que nous parcourons pour parvenir à la suppression indéfinie du VIH, parce qu’il est logique de supposer que peu de souches du VIH, voire aucune, résisteront à un type de médicament auquel elles n’ont jamais été exposées. Ce principe a d’abord été renforcé par l’expérience des inhibiteurs de l’entrée, puis plus récemment par le raltégravir. Lors d’études de phase III réalisées chez des patients au lourd passé thérapeutique, l’association du raltégravir et d’un TFO a permis d’atteindre une virémie indécelable (<50 copies/mL) chez plus de 75 % des patients. Parmi les patients qui recevaient uniquement un TFO, moins de 45 % sont parvenus à une virémie indécelable.

Cependant, les essais de phase III sur le raltégravir, intitulées Benchmark I et II, à l’instar de tous les essais antérieurs entrepris chez des patients au lourd passé thérapeutique, ont de nouveau démontré l’importance d’associer tout nouvel agent avec au moins un autre agent doté d’une activité prévisible contre la souche virale. Comme le VIH peut rapidement muter et devenir résistant, il est maintenant clair que nous avons besoin d’au moins deux agents actifs pour créer une barrière suffisante. Lors des essais Benchmark, la proportion de patients parvenus à une virémie indécelable augmentait avec le nombre d’agents actifs dans le TFO.

Le but de tout schéma HAART, que le patient ait déjà été traité ou non, est l’atteinte d’une virémie indécelable. Le principe est d’amener la virémie et la réplication du virus à des niveaux assez faibles pour réduire le risque de mutations aléatoires qui confèrent la résistance.

«La résistance virale découle à la fois de la réplication rapide du VIH pendant l’infection et d’un taux élevé de mutations virales», explique le D^r Carlo-Federico Perno, professeur titulaire de médecine, Université de Rome, Italie, précisant qu’un faible taux de renouvellement du VIH prévient l’apparition de souches résistantes.

Les nouvelles classes de médicaments sont généralement les meilleurs outils que nous ayons pour traiter un VIH résistant, mais la résistance à un agent dans une classe donnée n’équivaut pas nécessairement à une résistance croisée aux autres agents de la même classe. Par exemple, le tipranavir, un IP, permettait souvent d’obtenir une virémie indécelable chez les patients qui présentaient les principales mutations conférant une résistance à d’autres IP, et plusieurs INNTI en développement semblent exposer à un faible risque de résistance croisée aux INNTI existants.

Pour favoriser l’observance du traitement, les agents d’un schéma HAART doivent non seulement être efficaces, mais aussi être bien tolérés et pratiques. La D^re Wafaa El-Sadr, directrice, International Center for AIDS Care and Treatment Programs (ICAP), Columbia University, New York City, a d’ailleurs insisté sur ce point. L’obtention d’une suppression durable de la charge virale à l’aide d’une association d’antirétroviraux a marqué le début de l’ère du traitement de l’infection à VIH, et non la fin.

«Après l’introduction des schémas HAART en 1996, on a observé une diminution du risque de mortalité de près de 95 %, explique la D^re El-Sadr, mais les bénéfices s’accompagnent aussi de risques», dont ceux qu’entraîne la perte d’efficacité. C’est pourquoi il y doit y avoir un développement continu de nouvelles options pour maîtriser l’infection à VIH, et ces options doivent comprendre des antirétroviraux qui se prêtent à des schémas simples ou qui risquent peu d’entraîner des effets indésirables pouvant mettre l’observance en péril. Moyennant une observance rigoureuse du traitement, la suppression durable de la réplication du VIH se traduit par un faible risque d’émergence de souches résistantes.

Résumé

Le combat que nous livrons pour éviter l’apparition de souches pharmacorésistantes pourrait avoir atteint une nouvelle étape, l’objectif premier étant de mettre au point des agents qui non seulement exposent à un faible risque de résistance croisée aux agents existants, mais aussi des agents avantageux sur les plans de la tolérabilité et de la posologie. Ces deux dernières caractéristiques sont loin d’être sans importance. Dans le contexte d’une infection qui risque fort de générer rapidement des souches résistantes, le maintien de l’efficacité du traitement dépend d’une observance très rigoureuse, laquelle est influencée à la fois par la tolérabilité et le fardeau de l’adhésion au schéma attribué. Les nouvelles données sur les inhibiteurs de l’intégrase expérimentaux permettent de croire que les représentants de la nouvelle génération auront des caractéristiques uniques, notamment un profil sans résistance croisée.