Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 7e Symposium international sur la pharmacologie et la thérapeutique de l’œil

Budapest, Hongrie / 28 février-2 mars 2008

Au nombre des communications du congrès figurait la présentation des résultats d’un essai multicentrique mené récemment au Canada dans lequel les chercheurs ont évalué l’efficacité de l’association dorzolamide/timolol à doses fixes, seule ou en concomitance avec un analogue de la prostaglandine, administrée en première intention pour abaisser la pression intraoculaire (PIO) dans le glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) ou l’hypertension oculaire (PIO <u>></u>27 mmHg).

Au dire du Dr Andrew Crichton, professeur de clinique en chirurgie, division d’ophtalmologie, University of Calgary, Alberta, et de son équipe, la recherche clinique contemporaine conforte l’hypothèse voulant qu’une baisse énergique de la PIO aide à prévenir une atteinte du nerf optique et la cécité. Chaque fluctuation de la PIO s’accompagne d’une variation à la hausse ou à la baisse d’environ 10 % du risque de progression de la maladie. Il est souvent nécessaire d’administrer plus d’un médicament pour maintenir une baisse suffisante de la PIO et éviter l’atteinte du nerf optique ou la perte du champ visuel.

«Dans la présente étude, 164 patients encore jamais traités qui présentaient un GPAO ou une hypertension oculaire [PIO <u>></u>27 mmHg] ont reçu en première intention l’association fixe dorzolamide/timolol pendant 12 semaines, expliquent les chercheurs. Les sujets de cet essai qui n’avaient pas atteint la PIO cible après six semaines de traitement recevaient en plus un analogue de la prostaglandine pendant les six semaines restantes.»

Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était la baisse absolue et en pourcentage de la PIO après 12 semaines de traitement. Au nombre des paramètres secondaires figuraient l’efficacité de l’association fixe dorzolamide/timolol pour abaisser la PIO (en termes absolus et en pourcentage) après six semaines de traitement, et son efficacité sur une période de six semaines, seule ou en association avec un analogue de la prostaglandine.

Atteinte de la PIO cible

Chez les sujets qui ont reçu uniquement l’association à doses fixes, on a observé une baisse significative de la PIO moyenne, celle-ci étant passée de 29,8 mmHg au départ à 17,6 mmHg après 12 semaines (p<0,001), rapportent les chercheurs. Chez les sujets qui recevaient en plus l’analogue de la prostaglandine, la PIO moyenne a aussi chuté, passant de 33,1 mmHg à 19,7 mmHg (p<0,001). En tout, 136 patients (81 %) du groupe dorzolamide/timolol en association fixe ont été suivis pendant six semaines, et 134 d’entre eux ont participé à l’étude pendant la totalité des 12 semaines. Au sein de cette cohorte, une baisse de 39,7 % de la PIO avait été obtenue après six semaines de traitement et se maintenait après 12 semaines, se chiffrant en fait à 40,4 % au terme de l’étude. Chez les 28 patients qui ont également reçu un analogue de la prostaglandine, la PIO avait diminué de 39,7 % après 12 semaines, résultat qui s’apparente à celui que l’on a obtenu après 12 semaines de monothérapie par l’association dorzolamide/timolol.

Figure 1. Variation en pourcentage de la PIO (pic du matin), par groupe de traitement

Aucun effet indésirable grave n’a été signalé pendant l’étude, mais des effets indésirables non graves et liés au traitement ont été signalés chez 14 % des patients qui recevaient l’association dorzolamide/timolol en monothérapie et 21,4 % des patients qui recevaient le traitement d’association. Les effets indésirables les plus fréquents ont été l’irritation, la douleur et un larmoiement accru.

Les chercheurs ont conclu que le traitement en première intention d’un GPAO ou d’une hypertension oculaire (PIO <u>></u>27 mmHg) par l’association dorzolamide/timolol à doses fixes pendant six ou 12 semaines avait autorisé une baisse de la PIO qui était à la fois statistiquement significative et cliniquement salutaire. À leur avis, l’étude plaide en faveur d’une baisse énergique de la PIO par l’association dorzolamide/timolol en monothérapie. En effet, l’administration en première intention de l’association à doses fixes a donné lieu à une diminution significative de la PIO d’environ 40 % après six semaines, réduction qui s’est maintenue jusqu’à la 12e semaine, chez des patients dont le diagnostic de GPAO ou d’hypertension oculaire marquée était récent.

Par ailleurs, des études phares ont révélé qu’une régulation anormale du débit sanguin, notamment une irrigation insuffisante du nerf optique et des anomalies de la circulation rétinienne, intervient dans le glaucome et que le traitement doit également cibler ce problème. Chez jusqu’à 25 % des patients glaucomateux, on observe une élévation faible ou nulle de la PIO, et 10 % environ des personnes dont la PIO est élevée subissent une perte de la vue. La modification simultanée des deux principaux systèmes de contrôle de l’œil – c’est-à-dire la diminution de la PIO en parallèle à l’augmentation du débit sanguin oculaire – pourrait devenir un objectif thérapeutique important.

Ces études donnent pas mal de poids à la théorie voulant qu’au delà de la PIO, des anomalies, principalement d’origine vasculaire, jouent un rôle important dans le glaucome. Il a été démontré que le dorzolamide, inhibiteur de l’anhydrase carbonique (IAC), améliore la pression partielle d’oxygène dans le nerf optique et la circulation rétinienne tout en abaissant la PIO.

Coup d’œil sur la fréquence d’administration

Comme le faisait remarquer le Dr Alvaro Lupinacci, Hamilton Eye Institute, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, dans le cadre d’une autre présentation, le dorzolamide est un IAC qui, en clinique, s’utilise souvent deux ou trois fois par jour comme traitement d’appoint à un analogue de la prostaglandine. Son étude visait donc à déterminer l’effet relatif de cet agent sur la PIO lorsqu’il était ajouté à un analogue de la prostaglandine, le latanoprost à 0,004 % en l’occurrence, administré deux ou trois fois par jour. Au départ, il n’y avait aucune différence majeure entre les deux groupes de traitement quant à la répartition des sexes, des groupes ethniques ou des diagnostics.

Quinze patients qui présentaient une hypertension oculaire ou un GPAO (PIO <u>></u>20 mmHg) et qui étaient sous latanoprost ont reçu, après randomisation, du dorzolamide à 2 % deux fois (8 h et 20 h) ou trois fois (8 h, 16 h et 20 h) par jour dans chaque œil pendant quatre semaines avant de prendre un congé thérapeutique de un mois, puis de passer à l’autre posologie pendant quatre autres semaines. La PIO moyenne – qui était de 20,9 mmHg au départ – était mesurée à divers moments de la journée au terme de chaque période de traitement (8 h, 10 h, midi, 14 h, 16 h, 18 h et 20 h). «Les caractéristiques initiales des patients étaient essentiellement les mêmes dans les deux groupes. L’apparence de la tête du nerf optique suivait un certain nombre de variations et l’anneau neurorétinien était intact», note le Dr Lupinacci.

Après l’administration b.i.d. ou t.i.d. de l’IAC, la PIO moyenne se chiffrait respectivement à 17,7 mmHg (baisse de 13,5 %) et à 17,8 mmHg (baisse de 16,6 %), ce qui dans les deux cas constitue une amélioration significative (p<0,001) par rapport à la valeur initiale. La baisse diurne de la PIO était similaire dans les deux groupes, bien que la baisse moyenne de la PIO ait été significativement plus marquée à 18 h dans le groupe t.i.d. que dans le groupe b.i.d. Aucune différence significative n’a été notée entre les groupes aux autres moments de la journée.

«Certes, la baisse moyenne de la PIO à 18 h était significativement plus marquée [p=0,038] après l’administration de trois doses quotidiennes [-4,7 ± 3,3 mmHg] qu’après l’administration de deux doses quotidiennes [-2,3 ± 2,7 mmHg], mais la baisse de la PIO diurne se situait entre -2,5 et -4,7 mmHg dans le groupe b.i.d. vs -2,3 à -3,1 mmHg dans le groupe t.i.d, fait valoir le Dr Lupinacci. «La similitude des résultats dans les deux groupes pendant la journée, à une exception près, donne à penser que l’administration b.i.d. du dorzolamide serait suffisante pour de nombreux patients, comme on le recommande souvent en pratique clinique.»

L’ajout du dorzolamide à 2 % au latanoprost à 0,004 % s’est traduit par une baisse significative de la PIO, conclut le Dr Lupinacci. Cela dit, par comparaison à la posologie biquotidienne, l’administration de trois doses de dorzolamide à 2 % en association avec du latanoprost à 0,004 % n’a pas modifié notablement la variation de la PIO, sauf à un moment de la journée, précise-t-il.